77. Гипо и апластические анемии у детей: классификация, этиология, патогенез, клинические проявления, лабораторно-инструментальная диагностика, принципы лечения.

Классификация:

Наследственные:

• с общим поражением гемопоэза,

• анемия Фанкони,

• анемия Эстрена-Дамешека,

• с избирательным поражением эритропоэза,

• анемия Блекфена-Даймонда.

Приобретенные:

• с общим поражением гемопоэза (острая, подострая, хроническая апластическая анемия),

• с парциальным поражением эритропоэза (парциальная (чисто красноклеточная) аплазия с антителами против эритрокариоцитов в костном мозге.

Наследственные апластические анемии

Под апластической анемией понимают состояние, при котором выражены панцитопения и угнетение кроветворения в костном мозге без признаков гемобластоза.

Анемия Фанкони (АФ)— наследственно обусловленное заболевание с общим поражением гемопоэза, врожденными аномалиями развития и нарушенными репаративными возможностями организма при повреждениях ДНК. Конституциональная панцитопения возможна и у детей без врожденных пороков (тип Эстрена—Дамешека), при сочетании с дискератозом.

Этиология. АФ — аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. Дефектные гены, ответственные за снижение репаративных свойств, расположены на 16q24.3, 3p25.3, 6p22-p21, 9q22.3.

Патогенез. В костном мозге выявляют пониженную клеточность, угнетение всех ростков кроветворения (эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного), разрастание жировой ткани. Дефект гемопоэза при АФ локализован на уровне стволовой клетки. Кроветворные клетки имеют повышенное время созревания. Длительность жизни эритроцитов детей с АФ существенно снижена (в 2,5—3 раза).

Клиническая картина. Большинство детей имеют низкую массу тела при рождении, задержка роста отмечается и в дальнейшем. Характерны пятна гиперпигментации самой различной локализации, скелетные аномалии (микроцефалия, отсутствие или гипоплазия больших пальцев рук, полидактилия, синдактилия, задержка появления точек окостенения, отсутствие лучевой кости, врожденный вывих бедра, аномалии ребер, позвонков и др.), пороки почек, головного мозга, глаз, сердца. Около 6 % больных аномалий не имеют, ранее такие случаи описывались в литературе под названием анемии Эстрена — Дамешека. Гематологические расстройства чаще появляются после года, и первым изменением может быть тромбоцитопения, приводящая к повышенной кровоточивости слизистых, петехиям, экхимозам на коже. Характерна пониженная устойчивость к инфекциям.

Диагностика. Диагноз ставят на основании цитогенетического анализа, данных миелограммы и трепанобиопсии. Диагноз должен быть подтвержден тестами на гиперчувствительность хромосом. Для АФ даже в доанемическую фазу типичен выраженный макроцитоз, сопровождающийся значительным повышением уровня фетального гемоглобина.

Лечение проводят в специализированных гематологических отделениях. Единственной на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить краткосрочный и среднесрочный прогноз при АФ, являются андрогены (метандростенолон (0,2—0,4 мг/кг)). При лечении андрогенами гематологический ответ различного качества достигается примерно у 50 % больных. Эффект от андрогенов проявляется через 1—2 мес., происходит подъем уровня лейкоцитов, затем увеличивается число тромбоцитов. Высокоэффективна трансплантация костного мозга. После трансплантации назначают иммуносупрессивную терапию (циклоспорин, антилимфоцитарный иммуноглобулин) в сочетании с гемопоэтическими гуморальными факторами, антицитомегаловирусной терапией. Появились успешные попытки лечить детей с АФ переливанием стволовых клеток, полученных из пуповинной крови. Поддерживающая терапия сводится к периодическим гемотрансфузиям для поддержания уровня Нb в пределах 80—100 г/л.

Анемия Блекфена — Даймонда— врожденная гипопластическая анемия. Характеризуется ранним началом и изолированным поражением эритроидного ростка костного мозга.

Этиология и патогенез. АБД — наследственное заболевание с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования. Так, 25—30 % случаев АБД связано с мутацией гена рибосомального белка S19 (ген на 19q13.2); еще одним локусом, связанным с развитием заболевания, является 8p22—p23. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных единиц в костном мозге, повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга.

Клиническая картина. У 25 % детей с АБД уже при рождении имеется анемия. У остальных она проявляется на протяжении первых двух-трех месяцев жизни прогрессирующей бледностью кожи и слизистых, слабостью сосания, вялостью. Врожденные пороки развития выявлены у 68%, типичная деформация черепа и лица у 65%: трехфаланговые большие пальцы кистей, расщелина верхней губы и/или нёба, вздернутый нос, широкая переносица, толстая верхняя губа, складки на шее, ретинопатия. Волосы у детей нередко двухцветные, напоминают паклю. Иногда обнаруживают гипогаммаглобулинемию, гипокальциемию, дефект межжелудочковой перегородки, небольшую гепатоспленомегалию.

Диагностика. Анемия — нормохромная, иногда макроцитарная. На начальных этапах болезни может быть ретикулоцитоз, далее — ретикулоцитопения. В костном мозге соотношение между миелоидными и эритроидными клетками (в норме равное 5—6 : 1), доходит до 50— 200 : 1. Имеется тенденция к лимфоцитозу как в периферической крови, так и в костном мозге. У ряда больных (до 10 %) могут быть легкие нейтропении и тромбоцитопении, не требующие лечения. 80—90 % случаев диагностируют в течение первого года жизни.

Диагностические критерии:

нормохромная, часто макроцитарная анемия на первом году жизни;

ретикулоцитопения;

нормоклеточный костный мозг с селективным дефицитом эритроидных предшественников;

нормальное или слегка сниженное число лейкоцитов;

нормальное или часто повышенное число тромбоцитов.

Лечение. Единственной эффективной группой препаратов в лечении являются глюкокортикостероиды. Начальная суточная доза преднизолона 2 мг/кг дается до появления ретикулоцитов и гематологической ремиссии, после чего дозу снижают до поддерживающей. При отсутствии ответа на глюкокортикостероиды рассматривают иммуносупрессивную терапию (циклоспорин или циклофосфан в сочетании с антилимфоцитарным глобулином), трансплантацию костного мозга или переливание стволовых клеток, полученных из пуповинной крови. Поддерживающая терапия трансфузиями эритроцитной массы предусматривает сохранение уровня Hb выше 70 г/л.

Приобретенные гипо- и апластические анемии

Приобретенные гипо- и апластические анемии— анемии, обусловленные угнетением кроветворной функции костного мозга. ПАА могут быть в структуре панцитопении (чаще) или изолированные с угнетением только эритроидного ростка костного мозга.

Этиология. Причины: радиация, интоксикация бензином и инсектицидами, лекарственные вещества (левомицетин, анальгин, бутадион, парацетамол, сульфаниламиды, противосудорожные средства, препараты золота, цитостатики и др.), вирусные инфекции (гепатит А, вирус Эпстайна— Барр, парвовирус В19, ВИЧ), тимома, наследственные иммунодефициты и хромосомные аномалии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром.

Патогенез. Механизмы развития ПАА могут различаться у разных больных и касаться снижения количества и аномалии гемопоэтических стволовых клеток, дефекта структур микроокружения. ПАА с изолированным поражением лишь эритроидного ростка обычно иммунопатологические.

Клиническая картина. Первым проявлением ПАА обычно является повышенная кровоточивость на фоне бледности, общей слабости, быстрой утомляемости. Характерны также тахикардия, тахипноэ, нередко лихорадка и инфекционные процессы различной локализации (отиты, пневмонии, инфекции мочевых путей и др.). Если ПАА связана с приемом левомицетина, то обычно она развивается через 6—10 недель.

Диагностика. В анализе периферической крови у больных ПАА находят анемию, лейкопению, тромбоцитопению, увеличенную до 40—80 мм/ч СОЭ. Опорным моментом диагноза являются результаты изучения морфологии костного мозга. При ПАА в миелограмме резко уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, угнетены все три ростка костного мозга. При гистологическом изучении костного мозга (трепанобиопсия) обнаруживают опустошение, замещение костного мозга жировой тканью. Эритроциты обычно нормохромные нормоцитарные, хотя макроцитов может быть до 40 %. Уровень железа в сыворотке крови — повышен, но снижена его утилизация костным мозгом. Тяжелую ПАА диагностируют по сниженной клеточности костного мозга и по наличию двух из следующих трех критериев: 1. Абсолютное количество ретикулоцитов < 40 000/мкл. 2. Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мкл. 3. Количество тромбоцитов < 30 000/мкл.

Лечение. Прежде всего необходимо немедленное прекращение контакта больного с любым потенциально токсичным лекарственным препаратом или другим повреждающим агентом. Лечение оптимально проводить в специализированном гематологическом отделении. В остром периоде необходима поддерживающая терапия в виде трансфузий тромбоцитной и эритроцитной массы. Особенно опасны нейтропении, в первую очередь фебрильные. В качестве стартовой терапии в этих случаях прибегают к цефтриаксону (роцефин), цефтазидиму (фортум), линезолиду (зивокс), ванкомицину. При угрозе госпитальной инфекции грамотрицательными микробами к препаратам добавляют амикацин или нетромицин. Трансплантация костного мозга — основной метод лечения ПАА, положительный эффект которого лучше, чем у взрослых, и достигает 80 % при идентичном доноре. При тяжелых апластических анемиях применяют комбинацию антилимфоцитарного глобулина, циклоспорина и нейтрофильного колониестимулирующего фактора (ремиссия достигается у 70 % больных).