49. Этиология опухолевого процесса. Виды канцерогенов. Эндо- и экзогенные канцерогены (физические, химические, биологические). Механизмы их воздействия.

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

Генетическая предрасположенность:

>аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК

>аномалии генов супрессоров опухолевого роста (например, синдром Ли-Фромени — белок р53)

>аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие (например, кадгерин)

>другие генные и хромосомные дефекты

Классификация канцерогенов по механизму действия (по Турусову):

1 Генотоксические канцерогены, вызывающие мутацию

• Прямого действия — УФО, радиация

• Непрямого действия, нуждающиеся в предварительной канцерогенной переработке — анилиновые красители

2. Негенотоксические (эпигенетические) — увеличивают популяцию клеток, способных вызвать раковую трансформацию, и др

• Промоторы двухстадийного канцерогенеза — кротоновое масло, фенобарбитал, гормоны

• Стимуляторы пролиферации пероксисом — дибутилфталал-пластификат, клофибрат, гербициды, лимонен в цитрусовых маслах и фруктовых соках

Общепринятая классификация канцерогенных факторов (канцерогенов)

1. Физические канцерогены — обладают высокой энергией, способны вызывать преимущественно повреждение ДНК

• УФЛ — образуют пиримидиновые дилеры, результатом чего могут быть разрывы цепей ДНК

• Рентгеновские лучи — ускоряют свободнорадикальное окисление, опосредованно повреждая структуру ДНК, непосредственное повреждение ДНК

• Гамма-излучение — как рентген

Действие — прямое или опосредованное через медиаторы канцерогенеза (свободные радикалы кислорода, липидов, других органических или неорганических веществ)

Этапы: 1.Инициация опухолевого роста -прямое или опосредованное воздействие агентов на ДНК -повреждение структуры/эпигеномные изменение -актиация протоонкогена

2. Промоции:

-экспрессия онкогена

-модификация нормальной клетки в раковую

-формирование опухоли

2. Химические канцерогены

1.Органические соединения

• Нитрозосоединения (диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина)

• Полицикличсекие ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен)

• Аминоазосоединения (4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол)

• Эпоксиды

• Афлатоксины (производные кумаринов, например Aspergillus flavus)

• Гетероциклические ароматические углеводороды (дибензакридин, дибензкарбазол)

• Ароматические амины и амиды (2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин)

• Прочие: пластмассы, урезан, CCL4, хлорэтиламины и др.

2. Неорганические канцерогены

1. Экзогенные — хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и другие

2. Эндогенные — соединения, образующиеся в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ

• Желчные кислоты

• Эстрогены

• Липопероксидные соединения

• Аминокислоты, в частности тирозин и триптофан — продукты нарушенного обмена триптофана:3-оксикинуренин, 3-оксаинтраниловая кислота, 2-амино-3-оксиацетофенон

Действие — прямо, без предварительного изменения (это прямые канцерогены — бета-пропиолактон, горчичный газ) и путем превращения их монооксигеназами и трансферазами эндоплазматического ретикулума в активные канцерогены (непрямые канцерогены — проканцерогены).

Истинные (конечные) — алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

Этапы химического канцерогенеза: 1. Инициации:

-взаимдоейтсвие конечного канцерогена с фокусами ДНК (протоонкогенами)

-иницииированная клетка становится иммортализованной (бессмертной), лишается лимита Хайфлика

2. Промоции:

-осуществяется экспрессия онкогена

-происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой

-формирование новообразования

3. Биологические канцерогены — онкогенные (опухолеродные) вирусы, встраиваются в геном и активируют экспрессию онкогена (подробнее см. Вопрос 50)

Виды онкогенных вирусов:

1.ДНК-содержащие: аденовирусы, паповавирусы, герпесвирусы

2.РНК-содержащие: ретровирус