Хромосомные мутации. Наследственные болезни, обусловленные изменениями в аутосомах и в половых хромосомах.
Хромосомные мутации характеризуются аномальной структурой отдельных хромосом в связи с изменением их числа или положением генов (первые два столбика соответственно).
Хромосомные болезни – болезни, возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом.
· Хромосомные болезни, связанные с изменением количества хромосом (количественные/геномные хромосомные болезни как половые, так и соматические)
· Хромосомные болезни, связанные с изменением структуры одной или более хромосом (качественные хромосомные болезни)
Этиологические факторы:
1. Все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации).
2. Некоторые геномные мутации (у человека только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам, моносомия по Х).
Классификация хромосомной патологии включает:
1. Характеристику хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.);
2. Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах – полная форма болезни, или зиготе – мозаичная форма); Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма – часть клеток организма имеет нормальный кариотип, другая – аномальный.
3. Выявление поколения, в котором возникла мутация (спорадические, наследуемые или семейные формы).
Патогенез хромосомных болезней определяется несбалансированностью генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плода, развитием специфических синдромов, выражающихся в нарушениях физического и психического здоровья.
Количественные хромосомные болезни с числовыми аномалиями аутосом (синдром Патау, синдром Дауна, синдром Эдвардса)
Синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме.(47,XX+21/47,XX+21)
По этиопатогенезу:
1. Спонтанный. Не связан с наследственными аномалиями, как правило, связан с возрастом матери (чем старше, тем выше вероятность). Нарушение мейоза – нерасхождение 21 пары.
2. Наследственный/транслокационный. Часть 21 хромосомы транслоцируется на другую (например, 15), что опять приводит к нарушению расхождения 21 (одна мутация облегчает другую).
Характерные клинические проявления синдрома Дауна
1. Внешне:
• Округлое лицо и плоская переносица.
• Монголоидный разрез глаз.
• Эпикант (кожная складка вокруг внутреннего угла глаза).
• Уплощённый затылок и малый родничок.
• Открытый маленький рот и высунутый язык.
• Маленькие уши.
• Короткая шея.
• Единственная ладонная складка, изогнутый кнутри мизинец и сандалевидная стопа (широкий промежуток между первым и вторым пальцами).
• Маленький рост.
2. Определяющие низкую жизнестойкость
• Врождённые пороки сердца (ДМЖП, ОЛП).
• Повышенный риск лейкемии (чаще ХЛЛ) и одиночных опухолей.
• Аномалия формирования иммунной системы – наследственный иммунодефицит, часто комбинированный
3.
• Задержка моторного развития.
• Умеренная или тяжелая умственная отсталость.
• Нарушение слуха, обусловленное катаральным средним отитом.
• Нарушение зрения на фоне катаракты, косоглазия, миопии.
• Болезнь Альцгеймера.
• Эпилепсия.
Синдром Патау – трисомия по 13 хромосоме (47,XX,+13 / 47,XY,+13)
Клинические проявления:
• Микроцефалия
•Полидактилия
•Расщелина губы и неба
• Низко посаженные ушные раковины
• Микроофатальмия
• Врожденные пороки сердца (ДМЖП)
• Аномалии почек
• Пороки развития органов ЖКТ
• Гипоплазия наружных половых органов (например, удвоение матки)
Синдром Эдвардса – трисомия по 18 хромосоме (47,XX+18/47,XY+18)
Клинические проявления аналогичны синдрому Патау.
Заболевания со структурными перестройками аутосом
Синдром «кошачьего крика» - частичная или полная делеция короткого плеча 5 хромосомы 46,XX(5р-)/46,XY(5р-). Клиника:
• Изменение или недоразвитие гортани – характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяуканье, исчезает к концу 1 года жизни.
• Микроцефалия
• Умственная отсталость в стадии имбицильности
• Низкая масса и мышечная гипотония
• Лунообразное лицо с широко расставленными глазами, косоглазие
• Низко посаженные ушные раковины
Количественные хромосомные болезни с числовыми аномалиями половых хромосом
Синдром Шерешевского-Тернера – полная или частичная моносомия Х-хромосомы (45, Х0)
Три группы клинических проявлений: (только женщины соответственно)
1. Гипогонадизм ( половой инфантилизм) – в пубертатном периоде аменорея, бесплодие.
2. Врожденные соматические пороки развития
- аномалии опорно-двигательного аппарата
- аномалии мочевой системы (удвоение почек и мочевыводящих путей)
- аномалии ССС
- нарушение слуха
- нарушение зрения
- аномалии ЖКТ
- любые эндокринопатии
3. Низкий рост, короткое туловище, короткая шея, крыловидная складка на шее, низкий рост волос на затылке
Такие люди асоциальны, очень агрессивные.
Синдром Клайнфельтера – дисомия Х при мужском фенотипе (47, ХХY)
Клинические проявления: (только мужчины соответственно)
- различные эндокринопатии
- бесплодие
- снижение интеллекта и умственная отсталость в 10% случаев
- высокий рост, непропорционально длинные конечности (долихомелия)
- гипоплазия яичек и полового члена
- склонность к ожирению по женскому типа, гинекомастия
Трисомия аномалия Джекобс – трисомия по Х хромосоме (47, XXX)
Клинические проявления:
- нет тяжелых проявлений
- средние или легкие по тяжести эндокринопатии
- не бесплодны
Полисомия Y (47, XYY)
Клинические проявления:
- Асоциальное поведение
- Склонность к гомосексуализму?)