Значение закона Бидла-Татума (основного закона молекулярной генетики) для понимания патогенеза наследственных болезней.

Положения 1. В организме каждый ген кодирует один фермент. 2. В организме под действием каждого конкретного белка-фермента происходит конкретная биохимическая реакция. 3. Сумма биохимических реакций определяет признак. По человечески: ГЕН-ФЕРМЕНТ-ПРИЗНАК

1. Моногенное заболевание. При нарушении в гене происходит нарушение в синтезе фермента (полное или частичное) и в зависимости от того, каким образом произошло это нарушение, так и будет нарушаться биохимическая реакция.

2. Полное – формируется метаболический блок (основа развития моногенной наследственной патологии).

3. А клинические проявления зависят от характера исходного вещества (выводится оно, накапливается и тд.) и характера продукта реакции (единственный это способ получения или нет).

4. В условиях формирования избытка субстрата активизируется дерепрессия гена, который кодирует новый фермент.

5. Фермент будет катализировать превращение субстрата по другому биохимическому пути (минорный путь метаболизма)

Таким образом, клиническая симптоматика моногенных болезней связана:

1. Со свойствами предшественника блока и продуктом реакции

2. Избытком предшественника блока и продуктом реакции

3. Включениями минорных путей метаболизма, которые будут превращать субстрат уже «неизвестно» во что.

* Пенетрантность и экспрессивность зависят от характера минорного пути метаболизма в данном конкретном случае.

*Если мутации затрагивают активный центр фермента, то изменения будут более значительными, чем те, что затрагивают аллостерический.

Иллюстрация на примере классической фенилкетонурии:

1. Мутация в гене фермента, превращающего фенилаланин в тирозин (фенилаланингидроксилаза)

2. Метаболический блок, накопление ФЕН и снижение ТИР в организме.

3. Избыток ФЕН идет на минорный путь метаболизма. Во-первых, сам избыток ФЕН токсичен для организма, а теперь образуются еще более токсичные фенилпируват, фениллактат, фенилацетат.

(На ВН4 не обращайте внимание, это другой тип фенилкетонурии, при нарушении синтеза кофермента)

Делаем вывод, с чем связаны проявления фенилкетонурии: 1) ФЕН токсичен и накапливается, В избытке ФЕН возникает конкурентное ингибирование и все ферменты нормального обмена ФЕН и ТИР ингибируются. 2)ТИР необходимый для синтеза меланинов, дофамина, норадреналина, адреналина не образуется. 3) Минорные пути определяют формирование более токсичных метаболитов.

Сами проявления:

1) Сам ФЕН в избытке токсичен для нейронов – нарушение дифференцировки клеток ЦНС – «фенилаланиновое слабоумие».

2) Метаболиты ФЕН (кетоацидоз): мышиный запах мочи, прямое токсическое действие на ГМ – неврологические симптомы

3) Недостаток ТИР: неврологические нарушение вследствие недостатка нейротрансмиттеров, в т.ч эпилептические припадки и нарушение симпатической иннервации всех внутренних органов (А, НА), гипопигментация (меланины), гипотиреоз, т.е. кретинизм. (Т3,Т4).