Производные хиноксалина

ХИНОКСИДИН

И ДИОКСИДИН ( амп. по 10 мл 0,5%)

Обладают широким спектром противомикробного действия. В спектре: вульгарный протей, синегнойная палочка, шигеллы, сальмонеллы, возбудители катаральной пневмонии (палочка Фридлендера), стафилококки, стрептококки, патогенные анаэробы (в том числе возбудители газовой гангрены). Действуют на штаммы бактерий, устойчивых к антибиотикам и другим химиотерапевтическим средствам.

Механизм действия. Нарушают синтез клеточной стенки.

Вид действия бактерицидный.

Препараты: ХИНОКСИДИН И ДИОКСИДИН.

Наиболее широко применяют диоксидин при тяжелых септических состояниях, гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных чувствительными микробами к нему: гнойных плевритах, эмпиеме плевры, абсцессе легкого, перитоните, сепсисе, цистите, ранах с наличием глубоких полостей и др.

Применяют только взрослым и в стационаре. Внутривенно вводят в суточной дозе 0,6-0,9 г 2-3 раза капельно в виде 0,1-0,2% раствора на 5% глюкозе. Расчет: раствор 0,5% в ампулах по 10 мл, значит, в одной ампуле 0,5-100 мл, х-10 мл; х=0,05 г порошка. Сколько ампул за сутки? 0,6:0,05=12 ампул или 0,9:0,05=18 ампул. Следовательно, 12 ампул или 18 ампул, по 6 ампул 2 раза или по 9 ампул 2 раза.

Диоксидин вводят также в полости от 10 до 50 мл 1% раствора, максимальная суточная доза 1% 70 мл. Для лечения гнойных ран, ожогов назначают 5% мазь, 0,5-1% растворы.

Побочные эффекты. При введении в вену или полости возможны:

1) головная боль, головокружение;

2) озноб, повышение температуры;

3) судорожные подергивания мышц и др.

Для предупреждения побочных реакций назначают противогистаминные средства и хлористый кальций. В условиях эксперимента выявлено тератогенное и эмбриотоксическое действие, в связи с чем противопоказан при беременности и кормлении грудью. Он оказывает также мутагенное действие, в связи с этим резорбтивный эффект диоксидина не используется у детей, а у взрослых используют только при тяжелых формах заболевания и при неэффективности других антибактериальных средств.

Противопоказана также при недостаточности надпочечников.

Препарат из группы:

Rp: Sol. Dioxydini 0,5%- 10 ml

D.t.d.N 12 in amp.

S. 4 ампулы растворить в 160 мл изотонич раствора NaCl, вводить в/в капельно 3 раза в сутки

Противотуберкулезные ср-ва: классификация, препараты, спектр, механизм и вид противомикробного действия, показания для применения, побочные эффекты этих средств

препараты первого ряда (основные или жизненно важные)		и препараты второго ряда (резервные):
ИЗОНИАЗИД, РИФАМПИЦИН, ПИРАЗИНАМИД, СТРЕПТОМИЦИН, ЭТАМБУТОЛ		ЭТИОНАМИД, ПРОТИОНАМИД, ЦИКЛОСЕРИН, КАПРЕОМИЦИН, КАНАМИЦИН, АМИКАЦИН, РИФАБУТИН, ФТОРХИНОЛОНЫ, (ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ОФЛОКСАЦИН, ЛОМЕФЛОКСАЦИН), ПАСК.
Существует классификация Международного союза борьбы с туберкулезом
I группа (препараты высокой эффективности):	II группа (препараты средней эффективности):		III группа (препараты низкой эффективности):
ИЗОНИАЗИД, РИФАМПИЦИН.	СТРЕПТОМИЦИН, КАНАМИЦИН, ЦИКЛОСЕРИН, ФЛОРИМИЦИН, ЭТАМБУТОЛ, ЭТИОНАМИД, ПРОТИОНАМИД, ПИРАЗИНАМИД.		ПАСК (парааминосалициловой кислоты), ТИОАЦЕТАЗОН.

Самое активное противотуберкулезное средство:

Rp: Izoniazidi 0.3

D.t.d.N 10 in tab

S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды с глутаминовой кислотой по 1 таблетке

Rp.:Sol. Isoniazidi 10%-5ml. D.t.d. N.10 in amp. S.Внутримышечно по 0,010г на кг/массы тела в сутки, курсом 4 месяца.

Рифампицин:

Rp.: Rifampicini 0,15 D. t. d; N. 30 in caps. S. По 1 капсуле З раза в сутки за 30-60 мин до еды

Классификация

В основу современных классификаций противотуберкулезных средств положены их клиническая эффективность и переносимость.

Выбор противотуберкулезного средства и длительность лечения сейчас определяются: 1) формой и тяжестью туберкулеза; 2) характером предыдущего лечения; 3) чувствительностью микобактерий и 4) переносимостью препарата больным.

Все противотуберкулезные антибиотики широкоспектрные, синтетические препараты – узкоспектрные (лепра).

Антибиотики

Стрептомицин (аминогликозидный антибиотик, продуцируется лучистыми грибами). Получен Селменом Ваксманом, внедрен в 1946 году.

СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ

СТРЕПТОМИЦИНА ХЛОРКАЛЬЦИЕВЫЙ КОМПЛЕКС.

Спектр действия широкий: наиболее активен в отношении Гр(-) микроорганизмов, но действует и на Гр(+): эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, кокков, возбудителей сибирской язвы, чумы, туляремии, дифтерии, бруцеллеза, инфлюэнцы, катаральной пневмонии, протея, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл.

Не действует на анаэробов, спирохет, риккетсий, простейших, вирусы, грибы.

Механизм действия: нарушение синтеза белка на рибосомах микроорганизма. Вид действия – бактерицидный, в низких концентрациях и в очаге туберкулеза – бактериостатический.

Фармакокинетика. Плохо всасывается из ЖКТ, хорошо проникает в ткани, хуже в легочную, поэтому кроме внутримышечного пути введения при поражении легких можно вводить интратрахеально, интракавернозно. Не проникает через ГЭБ, проходит через плаценту. Выводится почками.

Препараты. СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ, СТРЕПТОМИЦИНА ХЛОРКАЛЬЦИЕВЫЙ КОМПЛЕКС.

Показания. 1)Для лечения всех форм и локализаций туберкулеза. Назначается, если микобактерии чувствительны к нему.

Дозы и ритм введения. 1 г в/м 1 раз в сутки 2 раза в неделю. Больным старше 40 лет – 0,75 г 1 раз в сутки 2 раза в неделю.

Стрептомицина хлоркальциевый комплекс менее токсичен и только он может вводиться эндолюмбально.

Канамицин

КАНАМИЦИНА МОНОСУЛЬФАТА

КАНАМИЦИНА СУЛЬФАТА

(аминогликозидный антибиотик, выделен в 1957 г. японским ученым Умезава, продуценты – лучистые грибы). Оказывает такое же действие, как и стрептомицин, однако в его спектре нет возбудителей бруцеллеза, туляремии, чумы. Эффективен в отношении микобактерий, потерявших чувствительность к стрептомицину, а также в отношении микроорганизмов, резистентных к тетрациклину, левомицетину, макролидам.

Механизм и вид действия, фармакокинетика аналогичны стрептомицину.

Применяется в виде канамицина моносульфата (выпускается в виде таблеток и используется внутрь для санации ЖКТ) и канамицина сульфата. Канамицина сульфат используется только как резервный противотуберкулезный антибиотик резорбтивно – основной путь в/м, может использоваться и в/в. Назначается по 1 г 1 раз в сутки.

Применяется и для лечения тяжелых инфекций, вызванных резистентными к другим противомикробным препаратам микроорганизмами в дозе 0,5 г 2-3 раза в сутки.

Отметим, что канамицин – это устаревший аминогликозид.

Амикацина сульфат (один из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов, полученный полусинтетическим путем из канамицина А группой японских исследователей в 1972 г.). Спектр, механизм, вид действия, фармакокинетика такие же, как у стрептомицина. Вводят внутримышечно и внутривенно по 1 г 1 раз в сутки.

Побочные эффекты всех вышеперечисленных антибиотиков. Поскольку они являются представителями группы аминогликозидов, им свойственны: 1) ототоксичность; 2) нефротоксичность; 3)миорелаксантная активность; 4) аллергические реакции в виде контактного дераматита и др.; 5) способны вызывать суперинфекцию, 6)гиповитаминоз и 7) угнетать кроветворение.

Рифамицины.

К рифамицинам относят рифампицин и рифабутин.

Рифампицин (полусинтетический антибиотик, полученный из природного рифамицина SV в 1963 г.).

Спектр активности широкий и включает: микобактерии туберкулеза, атипичные микобактерии, возбудитель лепры, Гр(-) и Гр(+) кокки, возбудителей инфлюэнцы, коклюша, сибирской язвы, тюляремии, эффективен в отношении шигелл, риккетсий, Гр(+) анаэробов – клостридий.

К рифампицину быстро развивается лекарственная устойчивость.

Механизм действия. Ингибирует синтез РНК. Обладает бактерицидным видом действия, при снижении концентрации действует бактериостатически.

Хорошо всасывается из ЖКТ, приникает в ткани, через ГЭБ, выводится с желчью и, в небольшом количестве – с мочой.

Показания: 1)Для лечения всех форм и локализаций туберкулеза внутрь в дозе 0,45-0,6 г в один прием, при плохой переностимости – в 2 приема. При быстро развивающихся деструктивных формах можно вводить в/в капельно в тех же дозах. 2) Для лечения инфекций другой этиологии – как правило, при тяжелых септических процессах.

Рифампицин не назначают беременным.

Побочные эффекты: аллергические реакции, гепатотоксичность, лейкопения, падение АД при быстром в/в введении, флебиты, суперинфекция.

Рифабутин (полусинтетический антибиотик, производное природного рифамицина S). По многим свойствам сходен с рифампицином, но является противотуберкулезным средством резерва. Отличия от рифампицина: 1) действует на штаммы М.т., устойчивые к рифампицину; 2) более активен в отношении атипичных микобактерий; 3) более длительный период полувыведения; 4) применяется только для лечения туберкулеза и атипичных микобактериозов; 5) не применяется у детей до 14 лет.

Назначается только внутрь. Доза и ритм введения как у рифампицина – 0,15-0,3 г 1 раз в сутки.

Циклосерин (противотуберкулезный антибиотик, выделенный в 1955 г. Харндтом, продуцируется лучистыми грибами). В настоящее время его получают синтетическим путем. Широкоспектрный антибиотик, но наиболее активен в отношении М.т. Используется только для лечения туберкулеза, как резервный препарат. К нему очень редко развивается устойчивость микобактерий.

Механизм действия. Является конкурентным антагонистом D-аланина. Нарушает синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации способен оказывать бактерицидный и бактериостатический вид действия.

Хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает в ткани, через ГЭБ, выводится, главным образом, почками.

Очень токсичный антибиотик.

Побочные эффекты: 1) Нейротоксичность, проявляющаяся развитием головной боли, тремора, судорожного синдрома, депрессии, невритов; 2) Аллергические реакции.

Капреомицин Антибиотик полипептидной структуры. Активен в отношении только МТ.

Бактериостатический вид действия связан с нарушением синтеза белка.

Фармакокинетика. Не всасывается при приеме внутрь. При в/м введении проникает в ткани, не проходит через ГЭБ. Не метаболизируется, выводится почками в активном виде.

Показания – применяется как резервный препарат при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

Дозы и ритм введения – в/м 15-30 мг/кг в сутки в одно введение, но не более 1 г.

Побочные эффекты: 1) нефротоксичность, 2) аллергические реакции, 3) ототоксичность; 4) инфильтраты и стерильные абсцессы в местах введения.

Синтетические противотуберкулезные средства

Препараты ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты). Препараты ГИНК были синтезированы в 1912 году в Праге, но применяются в клинической практике только с 1952 года – именно тогда была обнаружена их противотуберкулезная активность. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.

Спектр действия. Узкоспектрные препараты. Эффективны в отношении М.т., менее активны в отношении других М.

Механизм действия. Нарушают синтез миколовых кислот, ДНК, нарушают фосфорилирование витамина В6.

Изониазид. Самое активное противотуберкулезное средство.

Вид действия: действуют бактерицидно на делящиеся М.Т., б/статически – на покоящиеся микробы.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает в ткани, через ГЭБ, выводится почками в неизменном виде.

В популяции люди делятся по скорости инактивации изониазида на: 1) быстрых инактиваторов – период полувыведения составляет 1 час и 2) медленных инактиваторов с периодом полувыведения 3 ч. Это наследственно обусловленная особенность человека генетически детерминирована и определяется активность ферментов системы цитохрома Р-450.

Показания и режим дозирования. Изониазид назначается при всех формах и локализациях туберкулеза только в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Внутрь 5-15 мг/кг в сутки в 2-3 приема (0,3-0,35 – 1,0 г на весь организм). Для профилактики дозы такие же, но в 1-2 приема. При тяжелом процессе изониазид вводят в/в в тех же дозах. При поражении легких применяют интракавернозно, интратрахеально, при поражении костей – в свищи.

Побочные эффекты.

1) Аллергические реакции,

2) Неротоксичность: со стороны ЦНС – эйфория, головокружение, бессонница, судороги; со стороны периферической нервной системы – невриты, поражение II пары ЧМН, что связано с дефицитом витамина В6.;

3) Диспепсия – принимать изониазид следует только после еды; 4) Из-за повышения накопления катехоламинов в синапсах – боль в сердце.

ГИНК стимулируют синтез АКТГ и ГК, в связи с чем оказывают на очаг специфического воспаления и патогенетическое противовоспалительное действие. Препараты ГИНК обладают анаболическим действием, больные их получающие набирают в весе.

Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты)

.

Натрия-парааминосалицилат, Б-ПАСК.

Спектр действия. Узкоспектрные – активны только в отношении МТ.

В основе туберкулостатическое действия ПАСК лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой, являющейся ростковым фактором МТ, а также с пантотеновой кислотой и биотном.

При введении внутрь хорошо всасываются, хорошо проникают в ткани, выводятся с мочой.

Показания. Как резервный препарат при всех локализациях туберкулезного процесса в случае непереносимости других ПТП, а также для преодоления лекарственной устойчивости МТ.

Достоинством ПАСК является то, что к ней медленно развивается привыкание МТ.

Дозы и ритм введения. 9-12 г в сутки в 3-4 приема, при плохой переносимости – 6 г в 2-3 приема. При обострении прогрессирующих форм внутривенно вводят 3% раствор ПАСК.

Побочные эффекты. 1) Аллергические реакции, 2) Диспепсия, 3) Гипотиреоз и зобогенный эффект, 4) При внутривенном введении – флебиты, 5) поражение печени.

Фторхинолоны.

Это синтетические противомикробные средства, производные хинолона, в структуру которых включена одна или несколько молекул фтора. Фторхинолоны обладают широким спектром противомикробного действия, который включает: Гр(-) и Гр(+) кокков, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, энтеробактера, возбудителя катаральной пневмонии, синегнойную палочку, а также атипичных микроорганизмов – микоплазмы, хламидии. Менее активны в отношении Гр(+) и анаэробных бактерий.

Активность в отношении М.Т. установлена для следующих фторхинолонов: ципрофлоксацина, офлоксацина и ломефлоксацина.

Бактерицидный вид действия связан с ингибированием ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, являющихся ключевыми ферментами синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов.

Фармакокинетика: хорошо всасываются при приеме внутрь, проникают в органы и ткани, проходят через ГЭБ, плаценту, выводятся почками в неизменном виде.

Показания. 1) Для лечения туберкулеза как резервные препараты. 2) Для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами.

Дозы и ритм введения. Ципрофлоксацин назначают внутрь в дозе 0,5-0,75 г 2 раза в сутки. Офлоксацин и ломефлоксацин – внутрь в дозе 0,2-0,4 г 2 раза в сутки.

Побочные эффекты. Препараты переносятся хорошо, однако могут возникать: 1) Аллергические реакции,

2) со стороны ЦНС – головокружение, тремор, бессонница, в редких случаях – судороги,

3) Фотосенсибилизация,

4) Диспепсические явления.