Иммуностимулирующие средства

Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммудефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей.

В медицинской практике используют ряд препаратов тимуса: ТИМАЛИН, ТАКТИВИН и др.

Тималин из тимуса крупного рогатого скота. Он регулирует количество Т и В - лимфоцитов, стимулирует реакцию клеточного иммунитета и фагоцитоз. Усиливает регенерацию и кроветворение при их угнетении.

Тактивин из тимуса крупно рогатого скота. Нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров. В целом повышает напряженность клеточного иммунитета.

Оба препарата применяют

1) при иммунодефицитных состояниях (при хронических гнойных и воспалительных процессах, после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных и т.д.);

2) для профилактики инфекционных осложнений при угнетении иммунитета и кроветворения в посттравматическом и послеоперационном периодах и т.д.

Кроме того, тактивин применяют при 1) лимфопролиферативных заболеваниях (лимфогранулематоз, лимфолейкоз); 2) рассеянном склерозе; 3) псориазе; 4) рецидивирующем офтальмогерпесе и других иммунодефицитных состояниях с преимущественным поражением Т-системы иммунитета.

Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, обладают противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием. К препаратам естественного интерферона, получаемого из крови доноров, относится ИНТЕРФЕРОН, ИНТЕРЛОК, а также рекомбинантные интерфероны (РЕАФЕРОН и др.). Применяют их при вирусных инфекциях (гриппе, гепатите), а также некоторых опухолевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).

В качестве иммуностимуляторов используют интерфероногены (полудан, продигиозан), повышающие продукцию эндогенных интерферонов.

БЦЖ – используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время она иногда применяется в комплексной терапии некоторых злокачественных опухолей. БЦЖ стимулирует макрофаги и Т-лимфоциты.

К синтетическим иммуностимуляторам относится ЛЕВАМИЗОЛ (ДЕКАРИС), он обладает также противоглистной активностью. Левамизол стимулирует макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител не изменяет, т.е. он нормализует клеточный иммунитет. Левамизол применяют при 1) иммунодефицитных состояниях; 2) некоторых хронических инфекциях; 3) ревматоидном артрите; 4) при опухолях и т.д..

Левамизол может вызвать нейтропию, агранулоцитоз, аллергические реакции, неврологические нарушения (возбуждение, головную боль, головокружение), диспепсические явления.

Есть и другие иммуностимулирующие средства.

Противоаритмические средства: классификация, препараты, фармакодинамика, показания и побочка

Нарушения сердечного ритма являются симптомами проявления почти любого заболевания сердца. Более того, аритмии возникают иногда у практически здоровых людей. От функциональных аритмий до причин внезапной смерти - таков диапазон прогностической оценки нарушений сердечного ритма.

Причины нарушений ритма сокращений сердца могут быть самыми разными:

- в 90% случаев это результат поражения сердца (ишемическая болезнь, миокардит, кардиосклероз, пороки), в остальных случаях имеют значение - инфекционно-токсико-аллергические факторы (ревматизм, вирусные инфекции);

- интоксикация (сердечными гликозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантинами, противоаритмические препаратами);

- электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокальциемия);

- гормональные нарушения (тиреотоксикоз, феохромоцитома и др.);

- врожденная патология (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) и др.

Класс I А. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия. Хинидин Дизопирамид

Класс I В. Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия Лидокаин Мексилетин Дифенин

Класс I С Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение потенциала действия Флекаинамид

Энкаинид Пропафенон Этмозин Класс II. -Блокаторы Класс III. Препараты, блокирующие калиевые каналы Препараты, удлиняющие потенциал действия Амиодарон (кордарон) Соталол Класс IV. Препараты, блокирующие кальциевые каналы Верапамил Дилтиазем I Класс - Мембраностабилизирующие средства. Механизм противоаритмического действия обусловлен блокадой Na токов в клетку. Угнетение быстрого тока Na (фаза 0) ведет к замедлению проведения импульса, блокада медленного Na тока в фазе 4 - к снижению скорости диастолической деполяризации. Угнетение медленного входящего тока Na и выходящего тока К в фазе 2 ведет к увеличению продолжительности ПД и рефрактерного периода.

Препарат I А подкласса вызывают умеренное замедление замедление проведения и умеренное удлинение ПД и рефрактерного периода применяются при суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма различного генеза, однако большую эффективность проявляют при лечении наджелудочковых аритмий. Исключение - этмозин, активность которого несколько выше при желудочковых нарушениях ритма, чем при суправентрикулярных. При аритмиях, обусловленных циркуляцией волны возбуждения они, удлиняя рефрактерный период, переводят однонаправленный блок в двунаправленный, аритмии, возникшие по механизму патологического автоматизма, подавляют за счет угнетения медленного тока Na в фазу 4, т.е. путем снижения скорости медленной диастолической деполяризации. Нежелательные эффекты: - угнетение проводимости

- угнетение сократимости - аритмогенный эффект - гипотония (особенно при в/в введении) Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться - диспепсическими реакциями (тошнота, расстройства стула, снижение аппетита) - нейротоксическими (головная боль, головокружение) – аллергическими Новокаинамид может вызывать агранулоцитоз. Противопоказания: - повышенная чувствительность - выраженная брадикардия - сердечная недостаточность – гипотония - заболевания печени, почек Кроме того, хинидин противопоказан при тромбоцитопении, интоксикации сердечными гликозидами, беременности, дизопирамид и хинидин при аденоме предстательной железы, глаукоме (т.к. обладают антихолинергическими свойствами), новокаинамид - при атоиммунных заболеваниях. Антиаритмики I В класса занимают особое место в ряду противоаритмических средств, так как обладают родом весьма важных особенностей: - отсутствие отрицательного дромотропного действия

- очень слабое отрицательное инотропное действие - низкая токсичность Блокируя медленный ток ионов Na (фаза 4), подавляют повышенный автоматизм эктопических участков. Усиливая выход К из клетки (фаза 2) укорачивают ПД и рефрактерный период и, таким образом, прерывают аритмии, возникающие по механизму ранних постдеполяризаций. Препараты I В класса обладают высокой противофибрилляторной активностью. Благодаря этой способности антиаритмики этой группы широко применяются для лечения и профилактики желудочковых аритмий, в том числе фибрилляции желудочков при инфаркте миокарда. Точкой приложения этих препаратов являются миокард желудочков волокна Пуркинье и, поэтому эффективны только при желудочковых нарушениях ритма. Основным представителем является лидокаин. До сегодняшнего дня остается препаратом выбора при желудочковых аритмиях во многих острых ситуациях. Из недостатков лидокаина следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так терапевтический эффект лидокаина сохраняется до 30 мин при в/в введении и до 3-4 часов при в/м. В связи с низкой биодоступностью применяется лишь парентерально. Отечественным аналогом лидокаина является тримекаин. Другие препараты подгруппы действуют продолжительнее (мексилитин - до 6 часов) и применяется как парентерально, так и перорально. Дифенин является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами. При быстром в/в введении препараты I В класса могут вызвать токсические эффекты в виде судорог, парастезии губ и языка, головокружения, тошноты.

Препараты I С класса сильно угнетают проводимость путем подавления быстрого тока Na (фаза 0). Столь выраженное подавление дромотропной функции миокарда антиаритмиками I C подгруппы связано со значительным возрастанием времени реакции Na каналов на их фоне были очень популярны в 80 годы, т.к. проявляли высокую эффективность в подавлении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, не влияли на сократимость и гемодинамику. Однако результаты многоцентровых исследований продемонстрировали повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами почти в 4 раза. Столь значительное повышение смертности связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов I С класса в основе которого лежит резкое угнетение проведения, вплоть до развития блокад. Кроме аритмогенного, представители I С группы вызывают диспепсические и нейротоксические побочные эффекты. В настоящее время эти препараты разрешены к применению только у пациентов без органической патологии миокарда. -адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие блокируя соответствующие рецепторы и экранируя тем самым миокард от действия катехоламинов. Так как адренергическая стимуляция наиболее выражена в синусовом и атриовентрикулярном узлах, то на эти структуры -блокаторы оказывают максимальное влияние. В СА и АВ узлах замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию в фазе 4 (блокируя управляемые -рецепторами кальциевые каналы), что ведет к снижению автоматизма и уменьшению ЧСС, увеличивают эффективный рефрактерный период (ЭРП) и проводимость в АВ узле; на проводимость в СА узле в норме влияют незначительно, при наличии его дисфункции - удлиняют. Они повышают порог возникновения фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде. Некоторые -адреноблокаторы при достаточно высоких концнтрациях в крови могут замедлить фазу 0 потенциала действия, то есть имеют свойства препаратов I класса. Однако значимость мембраностабилизирующего действия весьма сомнительна, так как оно проявляется при концентрации препарата в крови, превышающей терапевтический. Наиболее эффективны препараты при суправентрикулярных аритмиях, когда СА или АВ узел является частью петли риентри. При этом -блокаторы оказывают подавляющее действие на часть петли циркуляции, расположенную в СА или АВ узлах и прерывают аритмию. Для подавления желудочковых нарушений ритма -блокаторы менее эффективны. Однако они являются средством выбора, если желудочковая аритмия индуцируется нагрузкой (развитие нарушения ритма в этом случае провоцируют катехоламины). Высокоэффективны в лечении и профилактике аритмий, ишемического генеза, а также на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT. -блокаторы устраняют имеющий место при указанной патологии симпатический дисбаланс, ведущий к различиям в продолжительности рефрактерных периодов в миокарде. -блокаторы вызывают отрицательное батно-, хромо-, дромо-, инотропное действие, поэтому при наличии исходного угнетения этих функций препараты следует назначать с большой осторожностью и в небольших дозах.

Экстракардиальные нежелательные эффекты препаратов будут рассмотрены в другой лекции. Для подбора эффективной дозы необходимо ориентироваться на достижение -блокирующего эффекта, о чем свидетельствует угнетение ЧСС на 18-22% как в покое, так и при нагрузке.

Антиаритмические препараты  класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период путем блокирования К каналов в фазу 2.

Удлинение ПД на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QT сопровождается у некоторых больных повышенным риском внезапной смерти от фибрилляции желудочков. Однако возрастание риска возникает в случае негомогенного увеличения QT: например: в правом желудочке длительность интервала увеличивается, а в левом - нет или наоборот. Увеличение продолжительности QT интервала, возникающее на фоне лечения антиаритмиками III класса, является результатом гомогенного удлинения потенциала действия в левом и правом желудочках, поэтому эти препараты не только не усиливают дисперсию рефрактерности, а напротив, устраняют ее и снижают риск внезапной смерти от ФЖ, в том числе и в острую стадию ИМ. Из препаратов этого класса наибольшее значение имеют амиодарон и соталол.

Амиодарон является наиболее активным антиаритмическим средством, т.к. обладает свойством препаратов всех классов. Кроме К блокирующего действия он вызывает частичную блокаду быстрых Na каналов (I класс), неполную блокаду альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) угнетает входящий ток Са (IV класс). В терапевтических концентрациях не подавляет проводимость и сократимость, имеет высокую противофибрилляторную активность. Однако, при несомненных достоинствах, амиодарон не может рассматриваться как идеальный антиаритмический препарат, что обусловлено вызываемыми им побочными эффектами. К их числу относится проаритмогенное действие. Кроме этого, амиодарон может нарушать функцию щитовидной железы, вызывать альвеолиты, фиброзы легких, нейропатии, поражать роговицу, вплоть до кератомаляции.

Соталол более эффективен, чем препараты I А класса, но не столь эффективен, как амиодарон. Его побочные эффекты обусловлены в основном -блокирующими свойствами препарата. Имеет место также аритмогенное действие. Из всех существующих Са блокирующих препаратов для нарушения ритма используются верапамил и дилтиазем. Препараты подавляют автоматизм (блокада Са тока в фазу 0), увеличивают ПД и рефрактерность (блокада Са тока в фазу 2) в СА и АВ узлах. Эффективны при суправентрикулярных аритмиях с вовлечением указанных структур в петлю риентри. Действие на миокард предсердий и желудочков минимально, однако эффективны при триггерной активности кальциевого генеза.

Подавляют автоматию, проводимость, вызывают аритмогенный эффект. Вызывают диспепсические явления (тошнота, запоры), головокружения, головные боли, отеки. Кардиальные нежелательные эффекты на фоне дилтиазема возникают реже. В целом, когда возникает необходимость в использовании антиаритмических препаратов, идеальный выбор как таковой невозможен, и наилучший выбор - избегать применения всех вышеуказанных препаратов. Но если все же без них не обойтись, надо четко представлять себе цель лечения и соблюдать все предосторожности во избежание еще больших проблем, чем та, по поводу которой проводится терапия. Назначение противоаритмических средств совершенно оправдано в двух ситуациях: при аритмии, потенциально опасной для жизни; при появлении выраженной симптоматики. Агрессивность антиаритмической терапии должна строго соответствовать цели лечения. Так, если нарушение ритма является жизненноопасным необходимы активные меры для сведения риска смерти к минимуму. Если же аритмия лишь ухудшает качество жизни пациента, используют менее рискованные формы лечения.

Слишком часто врачи назначают умеренную терапию при опасной для жизни аритмии или, что еще хуже, "преследуют" незначительно выраженную аритмию. Каждая ошибка может привести к новой патологии или даже смерти. Важным фактором при выборе противоаритмического средства является наличие или отсутствие заболевания сердца.