52. Периферическиевазодилятаторы-гидралазин(апрессин),диазоксид,нифедипин,натриянитропуссид.Миотропные спазмолитики - папаверин, бендазо(дибазол), ксантины.Фармакологическаяхарактеристика.

IПериферическиевазодилятаторы.

Гидралазин(Апрессин)

послобжугр.БлокаторырасщепленияNO

^{Механизм:Блокируютферменты,расщепляющиеNO,α-АР.↓ОПС,↓синтезТХ-А}2^{→↓агрегацияТЦ.}

Применение:лечениеАГвкомплексесβ-блокаторами,диуретиками,симпатолитиками.Побочноедействие:↑ЧСС,МОС(↑выходNA),прис-тупыстенокардииприИБС,орто-статические реакции (головная боль), волчаночный синдром (боль в суставах, покраснениелица,отекслизистых оболочек).

ПоХаркевичугр.-расширяющепреимущественнорезистивныесосуды(артериолыимелкиеартерии).Вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов - уменьшает общее периферическоесопротивление и снижает АД. Рефлекторно - учащение ритма и повышение сердечного выброса. ФК.Препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введенииразвиваетсяпримерночерез1ч. Около80-90%апрессинасвязываетсясбелкамиплазмы.

Метаболизируется он у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента,участвующеговегопревращениях(N-ацетилтрансферазакишечникаипечени),обусловлена

генетическииможетразличатьсядовольносущественно.Этоследуетучитыватьприпримененииапрессина.Обычнодлительность гипотензивногодействиясоставляет6-8ч.

Диазоксид.

послобжу.гр.АктиваторыКалиевых каналов.

Механизм. ↑ Открывание К⁺каналов → ↑ вы-ход К⁺из клеток → гиперполяри-зация мембран (↑электироотрица-тельность)→↓функцияСа⁺⁺ка-налов(Lтипа)→↓поступлениеСа⁺⁺вклетки→

↓тонус гладкоймускулатурыартериол,↓ АД.

Применение:лечениеАГ,гипер-тоническогокриза,СН,облысения(местно).

^{Побочное действие. ↑ ЧСС (компенсаторно), ↑ секре-ция ренина, задержка Na+и Н}2^{О в организме}(отеки), головная боль, ↓ выделения инсулина (гипергли-кемия), задержка мочевой кисло-ты ворганизме(гиперурикемия),гирсутизмлицаигипертрихоз.поХаркевичу.Влияетпреимущественнонарезистивные сосуды (артериолы).При внутривенном введении оказывает быстро наступающееивыраженноегипотензивноедействие.Приэнтеральномвведенииснижениеартериальногодавления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, препарат угнетаеттакже работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12-18 ч. Диазоксид вводятобычно внутривенно (быстро, так как около 90% его связывается с белками плазмы). Препаратприменяется для купирования гипертензивных кризов. К неблагоприятным эффектам диазоксида,препятствующимегосистематическомуприменению,относятсязадержкаворганизмеионовнатрияиводы, гипергликемияиповышениесодержаниявкрови мочевой кислоты.Нифедипин

послобжу.Гр.БлокаторыСа⁺⁺-каналов.-короткогодействия(4-6ч)

Механизм. Блокируют Са⁺⁺каналы снаружи, в основном L-типа (потенциалза-висимые). Нарушаетсявзаимо-действиеСа⁺⁺скальмодулином,образованиеактомиозинаисократительнаяфункцияклетокартериол.↓ ОПС,АД.

Применение:лечениеАГснатри-евойдиетой,вкомплексесАПФ-блокаторамии/илиβ-блокатора-ми(*), гипертоническогокриза.

Побочный эффект.↑ МОС (сохраняется венозный возврат), сократимость (↑ с.н.с.), возможно ↑ЧСС (в ответ на ↓ ОПС ↑ импульсация с барорецепторов сосудов по чувствительным нервам в СДЦ, вбоковые рога спинного мозга к симпатическим нейронам, стимуляция β-АР сердца), тревога, ишемиямиокарда, ИМ (препараты короткого действия: ↓ перфузион-ное давление в коронарных артериях,синдромобкрадывания;особенновкомбинации снитрата-ми идр.ЛВ,↓АД).

Натрия Нитропруссид.по слобжу.Гр.ДонаторыNO-групп

↑Содержание NO(ЭРФ)вгладкой мускулатуресосудов, ↑ цГМФ,↑К-Naнасос

(гиперполяризациямембран),↑образованиеPgI,↓содержаниеСа⁺⁺,↑релаксация.↓ВД,↓ОПС,↓АД.Не ↑ МОСт.к.

↓ венозный возвратксердцу.

↓Агрегация ТЦ.

Применение:купирование гипертонического криза, управляемая гипотензия, ОСН не более 3-х дней.Побэффект.↑ ЧСС, головная боль, диспеп-сия,ортостатический коллапс.

Метаболизируется в печени до цианидов, ↓ тканевое дыха-ние, ↑ образование метгемоглобина вЭЦ(назначатьвместесгидроксикобаламином,которыйприсоединяетцианидсобразованиемцианкобаламина).

ПриИМ–вызываетсиндромобкрадывания.

по Харкевичугр.Донаторы NO-групп.Миотропные гипотензивные средства, влияющиеи нарезистивные (артериолы, мелкие артерии), и на емкостные (венулы, мелкие вены) сосуд.Помеханизмудействиянатриянитропруссиданалогичен нитроглицерину.Высвобождающаясяиз

препа- рата окись азота стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержа- ние цГМФ,уменьшает концентрацию свободных ионов кальция; благодаря этому снижается тонус гладкихмышцсосудов.

Приодномоментной внутривенной инъекции натриянитропруссид действует1-2 мин. Поэтомувводят его путем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечнойнедостаточности,дляуправляемойгипотензии.Приегоприменениивозможнытахикардия,головнаяболь, диспепсическиерасстройства,мышечныефасцикуляции идр.

2. Миотропныеспазмолитики.

Папаверин.Дибазол.Механизм.БлокируютФДЭ,↑содержаниецАМФвклеткахсосудов,миокарда:

↓ ОПС, МОС, тонус гладкомышечных органов; (Дибазол еще обладает иммуномодулирующимдействием)Ксантины.

Слобж.-аминофиллин(эуфиллин),теофиллин;

^{Механизм. БлокируютА}1^{рецепторы,ФДЭ вгладкой мускулатуре, миокарде,ЦНС: ↑возбудимостьЦНС,}РС, ↓тонуссосудов идругих органов.

Применение:купированиегиперто-ническогокриза,спазмысосудовГМ.

Побочныеэффекты:Головокружение,головнаяболь,уменьшениесердечноговыброса(дибазол),запор,диспепсия (ксантины), судороги (ксантины).

52. Препараты,влияющиенаРААС.Классификация.ИнгибиторыАпф(Каптоприл,эналаприл).АнтагонистыангиотензинаII(лозартан,валсартан).Фармакологическаяхарактеристика.

РААС-схема:

Ангиотензиноген

↓ ←ренин(← ингибиторыренина)←ЮГА Ангиотегзин I ←АПФ ←иАПФ↓АнгиотензинII←БлокаторыАII

↓

↑Альдостерон

↓

↑Nаи воду

↓

↑ОЦЖ

↓

↑АД

1.Продукцию ренинаможноуменьшить:

-Снижениемцентаральногосимпатическоготонуса(клофелин,метилдофа)

-Блокадапередачиимпульсовнауровнепресинаптическихокончаний(октадин,резерпин)-блокадаβ1-АР(анаприлин.)

• снижениесинтезапростогландинаЕ2(индометацин-ингибируетЦОГ-ингибируетПГЕ2)2.иАПФ:

Каптоприл-лекарствосбыстрым эффектом.(Т1/2=2-8час)

Изжелудочно-кишечноготрактакаптоприлвсасываетсяхорошо;быстрометаболизируется.ВЦНСон непроникает.Черезплацентунепроходит.Выделяютсякаптоприлиегометаболитыпочками.Эналаприл - пролекарство средней продолжительности, эффект насупает через 10 дней, за счетдействияметаболитов.(Т1/2= 9-14час)Механизм:

КонкурентносАТ-ΙсвязываютсясАПФ(обладают↑сродством)→↓образованиеАТ-ΙΙ→↓тонуссосудов,↓секрецияальдостеронаиАДГ→↑Na-урез,↓ОЦКипреднагрузка,↓высвобождениеNA,

↓распад брадикинина→ ↑образованиеPgE,PgI,NO→ ↓ ОПСи постнагрузка.

Системнаяартериоло- ивенулодилатация.↑регионарноекровообращениепочек,сердца,мозга,скелетных мышц идругихорганов.

↓гипертрофияидилатацияЛЖмиокарда(кардиопротекторноедействие).

↓гиперплазияипролиферациясосудов(вазопротекторноедействие).

↓толерантностькнитратамипотенцируютих.

Применение:лечениеАГ,купированиегипертоническогокриза,лечениеСН.

Плбочныеэффекты:Гиперкалиемия(нарушениефункцийЦНС,сердца).НесочетатьсК⁺-сберегающимидиуретиками.

Аллергическиереакции,кашель(↑образованиеPg,раздражениеафферентныхволоконn.VagusвВДП).МожносочетатьсНПВС(индометацин),ноНПВСснижаютэффективностьАПФблоеаторов(т.к.

↓синтезPg).

Эналаприл-пролекарство–впеченипревращаютсявактивныесоединения.Призаболеванияхпеченииприменениивместесингибиторамипеченочныхферментов(циметидин,рифампицин)–активностьуменьшается.Призаболеванияхпочекиуменьшениифильтрации–действуютдольше.

(Харкевич)В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действуетпродолжительнее-более24ч.Хорошовсасываетсяиз пищеварительноготракта.Препарати

метаболит выделяются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, ноотмечаютсяреже.Последнееобъясняетсятем,чтоэналаприлидругиеприведенныепрепараты

отличаютсяоткаптоприлаотсутствиемвструктуретиоловых(SH)групп,скоторымисвязываютмногиепобочные эффектыкаптоприла.

3.блокаторыангиотензиновыхрецепторов(AT1)

^{Конкурируют с АТ-ΙΙ за связь с АТ}1^{рецепторами в сосудах, над-почечниках, задней доле гипофиза,пресинаптических}мембранах:↓ОПС,↓выделенияальдостеронаиОЦК,↓выделенияАДГ,↓выде-ленияNAирасщепления Pg, NO.

Применение:лечениеАГ.

Лозартан(Козаар)

Понижаетартериальноедавлениеблагодаряуменьшениюобщегопериферическогосопротивления.

Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдостерона вкрови.Обладает диуретическим(натрийуретическим)эффектом.

Увеличивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие). При приемевнутрь быстро всасывается. В организме из него образуется активный длительно действующийметаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов. Метаболит в 10-40 разактивнее лозартана. Максимальная концентрация метаболита в крови создается примерно через 3ч.Черезгематоэнцефалическийбарьерлозартаниегометаболитпрактическинепроникают.

Назначаютпрепаратприартериальнойгипертензии внутрь1развсутки.Из побочныхэффектовотмечаютсяголовная боль, головокружение, аллергические реакции.

Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувствительности к нему.Валсартан (Диован).

Дествиетоже.

Препаратвводитсявнутрь.Применяетсяприартериальныхгипертензияхихроническойсердечнойнедостаточности. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головокружение,головнаяболь, диспепсические явления.