2.Трансплантация тканей в эксперименте и клинике.

Главная проблема транс¬плантологии - иммунологическая не¬совместимость аллотрансплантатов (от дру¬гого представителя того же вида), а также от представителя иного вида с организмом хозяина -ксенотрансплантаты. Единственный путь обойти этот барьер — тотрансплантаты (от однояйцевых близнецов и клонированных особей) и аутотрансплантаты (от самого индивида). Для других случаев приходится прибегать к антигенному подбору доноров и к иммуносупрессивной терапии.

Антигенный набор индивида уникален своими белками ГКГС ( главный комплекс гистосовместимости) . Антиге¬ны ГКГС I класса локусов А, В и С присут¬ствуют на всех ядерных клетках, а локуса G — лишь на трофобласте. Эти антигены распознаются цитогоксическими лимфоцитами CD4-популяции. В дополне¬ние к этому, на антигенпредставляющих, лнмфоидных, макрофагальных и эндотелиальных клетках экспрессированы антигены ГКГС 11-го класса локусов DR, DP, DQ. Они распозна¬ются С Д4 моноцитами.

На безъядерных клетках крови, эритроцитах, имеются антигены систем АВО, Rh — которые гоже вносят вклад в имму¬нологическую дисгармонию хозяина и транс¬плантата. Даже при идентичнос¬ти по всем этим антигенам трансплантаты могут приживляться плохо, что убеждает в существо¬вании дополнительных, доселе не открытых трансплантационных антигенов человека.

Набор антигенов ГКГС наследуется кодоминантно. Ядерная клетка индивида имеет 8 антигенов, по 4 от каждого родителя. Всем антигенам ГКГС свойственен множественный аллелизм. Гены наследуются группой в 6-й хромосоме. Т.о. при очень малой вероят¬ности совпадений между неродственниками, у кровных

родственников близость по гаплотипу ГКГС возможна с высокой вероятностью.

Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС присутствуют у реципиен¬та, в противном случае возникает реакция от¬торжения, пропорциональная по интенсивно¬сти степени антигенных различий. Исключе¬нием из этого правила является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). При РТПХ имеется иммуноактивный трансплантат, содержащий Т-клетки, которые, в силу близо¬сти к собственным клеткам хозяина или из-за его иммунодефицитности не отторгаются ре¬ципиентом, а предпринимают агрессию против хозяйских клеток. Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Многие черты, напоминающие РТПХ, имеет нефропатия при токсикозе второй половины беременности. РТПХ напоминает по клинике мультиорганный аутоиммунный процесс, с не¬крозами во многих органах и исходом в интерстициальныи фиброз.

При отторжении трансплантата наблюда¬ется как гуморальный, так и клеточный им¬мунный ответ. Трансплантаты могут отторга¬ться в первые сутки , причем в све¬рхостром отторжении (за минуты и часы) решающую роль играют реакции немедлен¬ной гиперчувствительности. Предсуществующие антитела к антигенам трансплантата мо¬гут провоцировать цитотоксическую и иммунокомплексную реакцию против антигенов сосудов трансплантата, что ведёт к васкулиту и ишемическому некрозу трансплантата. При остром отторжении предсуществующих ан¬тител нет, но иммуноглобулины появляются после сенсибилизации и направлены против паренхиматозных клеток трансплантата, обус¬ловливая их некроз.

Важнейшую роль при подостром и хроническом отторжении играют реакции кле¬точного иммунитета. Решающее действие ока¬зывают Т-лимфоциты, постоянно рециркулрующие с кровью через лимфоузлы. Они сен¬сибилизируются в месте приживления транс¬плантата при участии АПК (антиген-презентирующие клетки) донора, с которыми взаимодействуют, откуда по лимфатическим и кровеносным пу¬тям попадают в лимфоузлы, где из них обра¬зуется клон эффекторных клеток, которые через выносящий лимфатический сосуд — проникают в кровоток, направляются к транс¬плантату и оказывают повреждающее дей¬ствие на его клетки. При отторжении актив¬ны СД4-положительные цитотоксическпе клетки, чья роль более значительна, чем CD4-киллеров.

Помимо клеточного иммунитета опреде¬ленную роль в хроническом отторжении транс¬плантата также играют и иммуноглобулины. В реакции отторжения принимают участие спе¬цифические антитела к антигенам трансплан¬тата. Эти антитела обладают цитотоксической активностью и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

Последовательность явлений при отторже¬нии трансплантата изучена в основном на модели аллотрансплантации кожи.

После пяти-шестидневного латентного периода вокруг трансплантата возникают воспалительные процессы, которые и вызы¬вают его отторжение на 7-12 день после пер¬вичной пересадки (отторжение по первич-ному типу). Если реципиенту повторно пере¬садить трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее — по вторич¬ному типу («белое отторжение» — в этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует).

При первичном отторжении трансплантата различают три фазы гистологических изменений:

1. Приживление трансплантата приблизитель¬но к 5 дню после трансплантации. В этой фазе нет различий в приживлении ксено-и аллотрансплантатов.

2. Начиная приблизительно с 8-го дня, дости¬гается полная васкуляризация трансплантата. В эпителии кожного трансплантата появляется вакуольная дегенерация, иод эпителием рас¬полагаются очагиинфильтрации, состоящие из лимфоцитов и гранулоцитов, которые начина¬ют иммигрировать уже в конце первой фазы).

3. 3. Приблизительно с 11 дня воспаление усили¬вается: увеличивается клеточная инфильтрация и разрастание мелких сосудов, усиливается некротизация эпителиальных разрастаний у осно¬вания трансплантата.

При отторжении по первичному типу уча¬ствуют в основном мононуклеары и лишь не¬много полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эф¬фекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты (активированные лимфокинами ГЗТ).

3.Гемодинамика и метаболические нарушения при различных видах шока.

Шок - представляет собой тя¬желый патологический процесс, сопровождающийся истощением жиз¬ненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти вследствие критического уменьшения капиллярного кровооб¬ращения в пораженных органах.

В соответствии с современными представлениями об основных этиологических факторах и механизмах шока вьщеляют следующие его формы:

1. Первичный гиповолемический шок. Возникновение гиповолемического шока связано с наружной или внутренней кровопотерей (травма, в том числе операционная, повреждение органов и тканей патологическим процессом, нарушение свертывания крови); поте¬рей плазмы (ожоги, размозжение тканей); потерей жидкости и элек¬тролитов (кишечная непроходимость, панкреатит, перитонит, энте¬роколит, перегревание); перераспределением крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).

Остро возникающий дефицит объема крови при этом приводит к уменьшению величины венозного возврата к сердцу, снижению ударного и минутного объёма крови сердца и артериального давления.

За счёт симпатоадренергической реакции ( стимуляция в- и а- рецепторов) обеспечивается увеличение частоты сердечных сокращений и повышение переферического сопротивления сосудов с целью нормализации артериального давления и кровоснабжения, прежде всего сердца и ГМ.

2. Травматический шок.Развивается на фоне резко выраженного раздражения и даже повреждения экстеро- интеро- и проприорецепторов вследствие прямого повреждающего действия физических факторов и существенных нарушений функций ЦНС. Эти нарушения хар-ся стадийностью течения( возбуждения и торможения).

Стадия возбуждения кратковременна. Возбуждение ЦНС вызывает усиление ф-ции с-мы кровооб¬ращения, дыхания, эндокринных желёз с высвобождением в кровь избытка адреналина, норадреналина, вазопрессина и развитием стрессового синдрома.

Стадия торможения более продолжительна. Хар-ся развитием в ЦНС тормозных процессов и снижением ф-ций жизненно важных органов и систем.

Травматический шок не всегда сопровождается абсолютной по¬терей крови или плазмы.

3. Кардиогенный шок наблюдается при снижении насосной функ¬ции сердечной мышцы (инфаркт миокарда, миокардит), тяжелых нарушениях сердечного ритма (пароксизмальная тахикардия, синд¬ром Морганьи—Адамса—Стокса), тампонаде сердца (тромбоз полос¬тей, выпот или кровотечение в околосердечную сумку), при массив¬ной эмболии легочной артерии (тромбоэмболия легких, жировая эмболия).

Ведущим механизмом кардиогенного шока является уменьше¬ние производительности сердца в связи с миогенным нарушением его насосной функции или наличием препятствий для заполнения желудочков. Следствием этого является уменьшение ударного и ми¬нутного объема крови, артериального давления, с одной стороны, и увеличение давления наполнения сердца, с другой.

Как и при гиповолемическом шоке, вследствие симпатоадренергической реакции наблюдаются тахикардия и увеличение перифери¬ческого сопротивления сосудов, которые лишь усугубляют гемодинамические нарушения из-за недостаточной насосной функции сердца.

4. Сосудистые формы шока. К ним относится септический и ана¬филактический шок. Септический, или инфекционно-токсический, шок возникает при инфекциях, вызванных чаще всего грамотрицательной (кишечная палочка, протей), реже грамположительной ми¬кробной флорой (стафилококк, стрептококк).

Анафилактический шок развивается вследствие повышенной чув¬ствительности организма к веществам антигенной природы.

Общим механизмом в развитии сосудистых форм шока является первичное нарушение сосудистой регуляции, которое со¬вершенно различно при обеих его формах. Так, при септическом шо¬ке вследствие действия бактериальных токсинов первичные рас¬стройства периферического кровообращения развиваются в связи с открытием артериовенозных шунтов. При этом кровь

устремляет¬ся из артериального русла в венозное в обход капиллярной сети. Нарушение питания тканей, вызванное ограниченностью капилляр¬ного кровотока, усугубляется прямым влиянием бактериальных ток¬синов на метаболизм тканей, в частности на потребление кислорода. Общее периферическое сопротивление и артериальное давление при септическом шоке в связи с открытием артериовенозных тун¬ов резко понижено, давление наполнения сердца нормально или повышено. Компенсаторно, особенно в начальной фазе шока, уве¬личивается ударный объем крови и частота сердечных сокращений, вследствие чего увеличиваются минутный объем крови. Однако в связи с развитием миокардиальной формы недостаточности серд¬ца и нарастающим дефицитом циркулирующего объема крови в поздних фазах септического шока основные показатели деятельно¬сти сердца (УО, МО) также резко снижаются.

При анафилактическом шоке в связи с накоплением гистамина и других вазоактивных веществ (кинины, серотонин и др.) происхо¬дит резкое уменьшение сосудистого тонуса, снижение артериального давления. Снижается давление наполнения сердца из-за уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Причиной этого является расши¬рение капиллярных и емкостных сосудов венозного отдела кровенос¬ного русла. Скопление крови в капиллярных сосудах и венах приво¬дит к уменьшению объема циркулирующей крови и к относительной гиповолемии. Наблюдается и прямое нарушение сократительной де¬ятельности сердца. Симпатоадренергическая реакция при этом не выражена вследствие нарушений сосудистого тонуса. Все вместе оп¬ределяет катастрофический характер течения анафилактического шока. Существенные особенности патогенеза анафилактического шока связаны с видовой принадлежностью организма .Следствием макрогемодинамических нарушений независимо от разновидности шока и от той последовательности, в которой они возникают, являются нарушение микроциркуляции, в частности уменьшение капиллярного кровотока, нарушение доставки к тканям кислорода, энергетических субстратов, затруднение выведения ко¬нечных продуктов обмена веществ.

Развивающийся при этом метаболический ацидоз вызывает дальнейшие расстройства микроциркуляции вплоть до полной остановки движения крови. С ним связаны, в частности, расши¬рение прекапиллярных артериол, увеличение экссудации жидко¬сти из крови в ткани, набухание и агрегация клеток крови, повы¬шение вязкости крови, увеличение свертываемости крови и дис-семинированное микротромбообразование в капиллярных сосу¬дах. Тотальное нарушение функций клеток, прежде всего деятель¬ности натрий-калиевого насоса, биосинтетической активности, Целости лизосомального аппарата, ставящие организм на грань жизни и смерти, является конечным результатом описанных вы¬ше нарушений микроциркуляции при сосудистых формах шока. Особенно чувствительны к расстройствам микроциркуляции при шоке легкие, почки, печень. В связи с этим нередким осложнени¬ем шока является острая недостаточность дыхания, почек или печени. Предшествующие заболевания (лучевая болезнь, анемия, голодание и др.) снижают толерантность организма к шоку. Понижена она также в детском возрасте в связи с особенностями физиологического развития детского организма.

Органные изменения:

«Шоковое лёгкое»Чаще всего причиной развития «шокового легкого» является гиповолемический шок. Ишемия многих тканей, а также массивный выброс катехоламинов приводят к поступлению в кровь коллагена, жира и других веществ, которые вызывают массивное тромбообразование. Из-за этого нарушается микроциркуляция. Большое количество тромбов оседают на поверхности сосудов легких, что связано с особенностями строение последних (длинные извитые капилляры, двойное снабжение кровью, шунтирование). Под действием медиаторов воспаления (вазоактивные пептиды, серотонин, гистамин, кинины, простогландины) увеличивается сосудистая проницаемость в легких, развивается бронхоспазм, выброс медиаторов приводит к сужению сосудов и к их повреждению.

Понятие «шоковая почка» отражает острое нарушение функции почек. В патогенезе ведущую роль играет то, что при шоке происходит компенсаторное шунтирование артериального кровотока в прямые вены пирамид с резким снижением объёма гемодинамики в области коркового слоя почек. Наблюдаются нарастающие дистрофические изменения нефротелия, охватывающие сначала проксимальные, а затем и дистальные отделы нефрона.

Противошоковая терапия:

а) внутривенное введение жидкости (быстрое введение 500 мл) (начать с 0,9% раствора NaCl, затем цельная кровь, декстран, эритроцитная масса при анемии),

б) сосудосуживающие препараты применяют после нормализации ОЦК; вводят вазопрессоры при снижении системного сосудистого сопротивления; вазодилататоры, при повышении системного сосудистого сопротивления, пока систолическое АД > 90 мм рт. ст.;