2. Иммунодефицитные состояния.

В развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа — иммунодефицитным состояниям. Однако, по мере выяснения истин¬ной распространенности приобретенных им-мунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицин¬ски зарегистрированных случаев инфекцион¬ного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии им-мунодефицитов. Большинство первичных иммунодефицитов являются наследственными заболевани¬ями. В одной только Х-хромосоме локализо¬ваны гены, по меньшей мере, шести разных иммуиодефицитов (агаммаглобулинемия, не¬достаточность антител с избытком igM. син¬дром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х-хро-мосомой лимфопролиферативная иммунопа-тия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефи¬цит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НАРУШЕНИЙ антителообразования:

Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобули¬нов, развиваются из костномозговых предше¬ственников. Общий предшествен¬ник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессиру-ющим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых ji-цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном моз¬ге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут пролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-кле-ток в костном мозге. Эксирессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они ди¬версифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое пере¬ключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разно¬образных зрелых лимфоцитов, коммитированных к Синтезу всех классов и подклассов сы¬вороточных антител, которые и могут стано¬виться плазматически ми клетками.При нарушениях дифференцировки В-лим-фоци гов развиваются пммунодефициты, прояв¬ляющиеся нехваткой или грубыми отклонения¬ми в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, возможны аутоиммун¬ные синдромы. Проявления врождённых дефек¬тов антителообразования, как правило, отсро¬чены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченно¬го материнскими иммуноглобулинами. больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным кап-ульными бактериями (так называемая «гно¬еродная флора» ).

Дефицит IgA заслуживает более подроб¬ного описания, как самый частый вариант пер¬вичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Больные имеют дефект терминальной диф-ференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они прояв¬ляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не проис¬ходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентра¬ция IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследует¬ся аутосомно, причём описаны и доминант¬ный и рецессивный типы наследования. Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных уча¬стков у-цепей иммуноглобулина G в 14-й хро¬мосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное коли¬чество иммуноглобулинов G, причём инфек¬ционный синдром не бывает тяжёлым. Ано¬малия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM. Изолированный дефицит IgM проявляет¬ся в виде тяжелейших бактериальных пора¬жений бронхолёгочного аппарата, глаз, моз¬говых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Боль¬ные страдают от нарушений конечной диффе¬ренцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют из¬быток IgM и IgD. Последние могут даже по¬являться в сыворотке. Клиника характеризу¬ется бактериальными инфекциями и аутоим¬мунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтронения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь пред¬ставляет собой дефект Т-В взаимодействия.

Преходящая гипогаммаглобулинемия груд¬ных детей это аномалия, при которой продля¬ется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограничен¬ной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их имму¬ноглобулины G представлены, в основном, ма¬теринскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных име¬ют антитела и лимфоциты молозива и грудно¬го молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регули¬рующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни. На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницае¬мость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способно¬сти к их синтезу. Если к 10 месяцам способ¬ность к спонтанной продукции IgG не достиг¬нет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетероген¬ную группу нарушений гуморального имму¬нитета, проявляющихся замедлением перехо¬да зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым пер¬вичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефи¬цит плазматических клеток не сопровождает¬ся лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеоз-ные гранулёмы внутренних органов (вероят¬но, из-за персистирования неизвестных ин¬фекционных агентов), характерны бактери¬альные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная ане¬мия Аддисона-Бирмера, ревматоидный арт¬рит, гемолитическая анемия, целиакия), и по¬вышена частота лимфом.При различных наследственных наруше¬ниях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.