Билет № 33.

1.Генные наследственные болезни

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. В настоящее время описано более 3 тыс. таких наследственных болезней. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на: 1) сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов;2) транзицию - замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримиди-новое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена;3) трансверсию - замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. Мутации структурных генов приводят к мисценс-мутациям - изменению смысла кодонов и образованию других белков - или к нонсенс-мутациям - образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации. При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты). Мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени. Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов. Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других - мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах: 1) отсутствие синтеза полипептида, 2) синтез аномального полипептида,3) количественно недостаточный синтез полипептида,4) количественно избыточный синтез полипептида. На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет. Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4%. Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.); по характеру метаболического дефекта (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.). Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая бол2.Сенсибилизация, десенсиб-ция, сыворот.б-нь

Сенсибилизация (франц. sensibilisation, от лат. sensibilis — чувствительный) (биологическая), приобретение организмом специфической повышенной чувствительности к чужеродным веществам — аллергенам. С. могут вызывать бактерии и вирусы (их антигены и токсины), химические вещества, в том числе многие лекарственные средства, промышленные яды и т. д. Сенсибилизирующие свойства различных аллергенов зависят не только от количества введённого вещества, но и от его качественных особенностей и физического состояния антигенов. Так, состояние аутосенсибилизации возникает чаще к собственным поврежденным белкам в результате образования в организме аутоаллергенов. Глобулины лошадиной сыворотки, как и эритроциты, более анафилактогенны, чем альбумины и гемоглобин. Повторное воздействие аллергенов на сенсибилизированный организм может вызвать аллергические реакции типа анафилаксии — сывороточную болезнь, Артюса феномен (резкий местный воспалительный отёк). Время между первым попаданием в организм аллергена и возникновением повышенной чувствительности к нему (это состояние называется аллергией) определяют как период С.; он может колебаться от нескольких суток до нескольких месяцев и даже лет. Начальные этапы развития аллергических реакций во многом напоминают процесс развития иммунитета и также сопровождаются фиксацией аллергенов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, плазматизацией лимфоидных клеток и выработкой в них антител. В организме повышается клеточная чувствительность, накапливаются специфические антитела, способные соединяться только с тем аллергеном, который вызвал их образование. По аналогии с иммунитетом различают С. активную и пассивную. С. и иммунитет могут развиваться параллельно. Общие закономерности возникновения и развития С. изучены на примере активной С. к сывороточным аллергенам. В отличие от иммунизации, С. вызывают минимальные количества сенсибилизирующей чужеродной сыворотки или иного чужеродного белка, а также низкомолекулярные химического вещества, в том числе лекарственные. Животных сенсибилизируют с целью изучения данного феномена, имеющего значение для лечения ряда заболеваний человека, связанных с С. Для получения активной С. применяют не минимальные, а значительно большие дозы аллергена, неодинаковые для разных животных; величина доз зависит от способа и пути С. животного. Так, морским свинкам вводят подкожно одно- или двукратно 0,01 мл лошадиной сыворотки или растворы другого белкового аллергена;. кроликам — 5—6 подкожных введений по 1—2 или 3—5 мл лошадиной сыворотки; собакам — 0,2—0,5 мл/кг одно- или двукратно. Подкожный метод С. комбинируют с внутривенным: первый раз сыворотку вводят подкожно, второй — внутривенно. Подобным образом можно сенсибилизировать кошек, африканских хорьков, волков, медведей, лис. Обезьян сенсибилизируют многократными внутривенными введениями небольших количеств яичного белка. Пассивная С. возникает при введении здоровому животному сыворотки другого активно сенсибилизированного животного (для морской свинки 5—10 мл, для кролика 15—20 мл). Состояние С. может быть перенесено др. организму, например при переливании крови, а также снято или ослаблено путём десенсибилизации организма.Десенсибилизация (от де... и сенсибилизация) (биологическая), уменьшение или устранение повышенной чувствительности организма (сенсибилизации) к повторному введению чужеродного для него вещества (аллергена), чаще белковой природы. При введении в организм чуждого ему белка образуются специфические вещества — антитела, взаимодействие которых с белком при его повторном введении может вызвать сывороточную болезнь или другие формы аллергической реакции). Десенсибилизирующей способностью обладают: препараты серы, алоэ, антигистамины и другие антигистамин-антисеротонины. Д. как метод лечения аллергических заболеваний применяется, в частности, для предупреждения сывороточной анафилаксии, при повторных введениях сывороточных препаратов (например, противодифтерийной сыворотки) по методу, предложенному в 1907 русским учёным А. М. Безредко; метод состоит во введении в малых концентрациях препарата (антигена), которым была вызвана сенсибилизация; в результате возникает состояние антианафилаксии, т. е. Д. В связи с этим последующее введение разрешающей дозы аллергена анафилаксии не вызывает. Для лечения аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, аллергического ринита и др.) применяют специфическую (если аллерген, вызвавший заболевание, известен), неспецифическую и комплексную Д. Особенно эффективна специфическая Д. при небактериальной аллергии, в первую очередь при поллинозах (сенная лихорадка), но она с успехом используется и при бактериальной сенсибилизации (например, при лечении хронического тонзиллита, тонзиллогенной интоксикации, ревматизма и др.). Осуществляют специфическую Д. внутрикожным введением специфического аллергена, начиная с разведения 1:1000000 одной кожной дозы специфического аллергена, с постепенным увеличением его концентрации до 1:10 одной кожной дозы (конечное разведение). Если специфический антиген выявить не удаётся, применяют неспецифическое десенсибилизирующее лечение антигистаминными (димедрол, дипразин, супрастин и др.) и гормональными (кортикостероидные гормоны — гидрокортизон, преднизолон) препаратами, физио- и бальнеотерапию. Нередко используют комплексную Д.,сочетая специфические и неспецифические десенсибилизирующие препараты.Сывороточная болезнь, проявление аллергии к чужеродным белкам, содержащимся в гетерогенных (обычно из крови лошадей) сыворотках. Возникает после парентерального (путём инъекций) введения сыворотки с целью серопрофилактики или серотерапии. Инкубационный период при

первичном введении сыворотки 7-12 сут.,при повторном значительно еньше. С. б. проявляется повышенной температурой тела и сыпью (начиная с места введения препарата, с распространением по всему телу), которая сопровождается зудом, припуханием лимфоузлов, суставов, иногда поносом. Продолжительность заболевания от нескольких ч до 2 недель, исход, как правило, благоприятный. Лечение: антигистаминные препараты (димедрол и др.), тёплые ванны, обтирание салициловым спиртом; при тяжёлом течении — кортикостероиды; в лёгких случаях лечение не требуется. Профилактика: соблюдение методики введения гетерогенных сывороток (после внутрикожной пробы на чувствительность к данному белку); ограничение применения противостолбнячной сыворотки (путём иммунизации населения против столбняка и введения при травмах только столбнячного анатоксина); замена гетерогенных сывороток иммуноглобулинами (см. Сыворотки иммунные) из крови человека; применение противогистаминных препаратов перед введением гетерогенной сыворотки при повышенном риске (повторное введение препарата и т.п.)возникновенияС.б.Иммунодепресса?нты (Иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) — это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственной иммуносупрессии (искусственного угнетения иммунитета).искусственная иммуносупрессия (но менее глубокая) применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний, предположительно (но пока недоказанно) имеющих или могущих иметь аутоиммунную природу.Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды иммунитета, другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету, при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Примерами таких, относительно селективных, иммуносупрессоров являются циклоспорин А и такролимус. Различаются иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет.