Билет № 34.

1.Наследственные нарушения обмена ак.

АМИНОАЦИДУРИЯ

Избыточное выведение с мочой амино¬кислот и промежуточных продуктов их обме¬на, в том числе — и нефизиологических, на¬зывается гипераминоацидурией (аминоацидурией).Не только первичные нарушения систем¬ного, либо почечного транспорта аминокис¬лот, рассмотренные выше, могут приводить к аминоацидурии.Аминокислоты могут появляться в моче в избытке (составляя более 3 % азота мочи) вследствие приобретенных (например, пече¬ночная недостаточность) и наследственных (например, тирозинемия) нарушений их ин-термедиарного обмена.Основные механизмы аминоацидурии можно подразделить на 3 группы :повышение концентрации аминокис¬лоты) в крови выше максимальных воз¬можностей почечной реасорбции (пред-почечная аминоацидурия). Сюда относятся случаи перегрузочной аминоацидурии при перекорме белками. Некоторые пере¬грузочные приобретенные аминацидурии могут быть следствием перекорма белком при относительной недостаточности ви¬таминов (например, транзиторная гипер¬фенил аланинтирозинемия новорожден¬ных, которая снимается уменьшением дозы белка и применением фолиевой и аскорбиновой кислоты). В этой же груп¬пе аминоацидурия при наследственном (фенилкетонурия) или приобретённом (ги¬повитаминоз В6) нарушении процессов дезаминирования и переаминирования в печени. Вооб¬ще, основная предпочечная причина аминоацидурии — печеночная недоста¬точность. Нарушения дезаминирующего окисления аминокислот и/или переами¬нирования возможны также при белко¬вых дефицитах и голодании, и при гиповитаминозах Вр В2 и В5. Инсулино-резистентное ожирение сопровождается избытком в крови и моче ряда аминокис¬лот (фенилаланин, лейцин, изолейцин), внутриклеточное проникновение кото¬рых в норме стимулируется инсулином; конкурентное ингибирование одной аминокислотой реабсорбции и метабо¬лизма других (смешанная аминоациду¬рия). Примером может служить наступа¬ющая при дефекте фермента аргинино-сукцинат-синтетазы цитруллинемия, когда выводится не только сам цитруллин, концентрации которого в крови чрезмерны, но и еще 5 аминокислот, име¬ющих нормальные концентрации;дефект транспортера или сопряженного с ним энергетического процесса в самих почечных канальцах (ренальная аминоаци¬дурия). Данное состояние может разви¬ваться при модификации транспортных рецепторов или нарушении энергообес¬печения транспортных систем; Дефект апикальной мембраны клеток почечного эпителия, приводящий к утеч¬ке аминокислот из эпителиоцитов в про¬свет канальца.Аминоацидурия часто сопровождается гипераминоацидемией и нарушением всасы-вания аминокислот в кишечнике. Фенилкетонури?я (фенилпировиноградная олигофрения) — Наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1% случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы - тетрагидробиоптерина (BH4) Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Многообразные наследственные заболе¬вания касаются обмена тирозина. Возможно, самое известное из них — альбинизм. Причиной этой болезни служат нарушения образования пигмента меланина из тирозина . Наиболее распространённая аутосомно-рецессивная форма основывается на дефекте медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, которая должна превращать ти¬розин в 3,4-диоксифенилаланин. Носитель полного альбинизма (альбинос ) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. Вследствие депигментации сетчатки, альбиносы, родопсин которых рас¬падается ускоренно, плохо видят днём (днев¬ная слепота) и им присуща фотофобия. Даже малые дозы солнечного света могут вызывать у них фотодерматит. Альбинизм поражает представителей всех рас. Генокопиями аль¬бинизма являются его аутосомно-доминант-ная и сцепленая с полом формы. Аутосомно-доминантная форма проявляется чаше всего в виде частичного альбинизма.Некоторые наследственные нарушения тирозинового обмена вызывают гибель гепатоцитов, приводящую к врождённому и ран¬нему неонатальному циррозу.Тирозиноз Медеса

первичном введении сыворотки 7—12 сут, при повторном значительно

езнь новорожденных.

— заболевание, при ко¬тором нарушена активность п-оксифенил-пируватдезоксигеназы. По другим данным, вовлекается дефицит митохондриальной пе¬чёночной тирозинаминотрансферазы. В от¬личие от алкаптонурии, при данной патоло¬гии происходит прямо противоположное -гомогентизиновая кислота в печени вообще не образуется. Это оборачивается значитель¬но более тяжёлым метаболическим расстрой-ством, нежели её избыток. Развиваются печё¬ночная недостаточность и нефропатия. Гипертирозинемия I типа — заболевание, вызванное дефектом фумарилацетоацетат-гидролазы. В крови накапливаются тирозин и метионин. Больные гибнут во младенче¬стве от печёночной недостаточности и нефропатии. Аутопсия обнаруживает цирроз печени и тубулонекроз. Гипертирозинемия II типа возникает вследствие дефицита цитоплазматической тирозинаминотрансферазы печени. Она протекает не столь фатально, но обусловливает выраженную задержку психо¬моторного развития.Хоукинсурия - нарушение активности 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы. Она также сопровождается тирозинемией, но, в отличие от всех вышеназванных аминоацидопатий, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Болезнь характеризуется за¬держкой психомоторного развития (ЗП МР), степень которой варьирует в зависимости от глубины нарушения обмена глутатиона и формирования эпоксидных метаболитов ароматических аминокислот.Преходящая тирозинемия с тирозинурией развивается у недоношеных из-за незре¬лости вышеназванного печёночного медьсо¬держащего фермента. Так как аскорбиновая кислота повышает активность 4-гидрокси-фенилпируватдезоксигеназы, терапия вита¬мином С способствует быстрейшей коррек¬ции обмена.Так как тирозин - сырьё для продукции тиреоидных гормонов, при некоторых тиро-зинопатиях формируется наследственный первичный гипотиреоз. В этом отношении заслуживает упоминания дефект йодтиро-зиндейодиназы. При данном аутосомно-рецессивном заболевании моно- и дийодтирозин не дейодируются и йод секвестрируется в этих гормонально неактивных метаболитах тирозина. Развивается нехватка тиреоидных гормонов и компенсаторная гипер¬плазия щитовидной железы до статуса зоба. В силу врождённого характера гипотиреоза нарушается развитие мозга и обучаемость, так как тиреоидные гормоны — стимуляторы аминоацил-т-РНК-синтетаз -существенны для синтеза быстрообмениваемых пептидов ЦНС. Отмечается кретинизм.