60. Хорея Гентингтона. Генетические и этические аспекты заболевания. Диагностика, прогноз.

МКБ-10 –G10+F02.2-деменция

Аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание с поздним дебютом, постепенным началом и прогрессирующим течением экстрапирамидных (хореический гиперкинез) и психических нарушений.

*Пляска Святого Витта

Эпидемиология:

По распространенности БГ является одним из самых частых наследственных заболеваний нервной системы - в среднем – 4-10 на 100 000 человек Высокая частота: Шотландия (9,94) ,Ирландия (6,4) Низкая частота: Нигерия (0,6), Япония (3,8), Финляндия (0,5), Китай Частота гетерозиготного носительства - 1:5000 М:Ж=1:1

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу, имеет высокую пенетрантность (100%). Чаще болеют мужчины. Отцовский импритинг (заболевание развивается раньше и протекает тяжелее если ген передается от отца – рост повторов происходит в отцовском мейозе).

Этиология:

Мутации в гене БГ - IT15 - белок гентингтин (Нtt) 4p16.3 Заболевание относится к болезням экспансии – группа тяжелый нейродегенеративных поражений с увеличением количества тринуклеотидных последовательностей в определенных генах (С-м Мартина-Бела –Хромосома). При БГ выявляется Экспансия тринуклеотидных повторов «цитозин-аденин-гуанин» (триплет CAG-кодирует a/к - глутамин) в кодирующей области гена→ что приводит к синтезу аномальный белок Нtt с удлиненным полиглутаминовым участком В норме – CAG - 9-35.При БГ – CAG ≥ 40 – 120 и более (36-39-неполная пенентрантность) Чем больше повторов, тем раньше и тяжелее разовьется заболевание

Суть: цепь белка с большим количеством глутамина. CAG это аббревиатура цитозин-аденин-гуанин».

Патогенез:

Мутантный белок Нtt с удлиненным полиглутаминовым фрагментом образует в клетке (ядро, цитоплазма) нейротоксичные нерастворимые белковые агрегаты и отрицательно влияет на внутриклеточные процессы вызывая распространенные нарушения:

- Митохондриальной функции

-Регуляции транскрипции различных генов

- Аксонального транспорта

- Кальциевой сигнализации

- Внутриклеточного взаимодействия белков

- Протеосомальной деградации белков

- Аутофагии (усиление по лизосомальному пути)

ГАМК содержащие нейроны среднего размера покрытые «шипами» полосатого тела наиболее уязвимы к действию токсичного белка, что вызывает их нейродегенерацию и апоптоз.

Патоморфология.

При помощи макроскопии обнаруживается атрофия мозга, главным образом стриатума. выявляются грубые дегенеративные модификации крупных и мелких клеток, снижение их числа, разрастание глиальных элементов.

Различают два клинических варианта БГ:

Классическая - гиперкинетическая - форма - начинающееся, как правило, в среднем возрасте (около 40 лет), основным внешним клиническим проявлением которого являются непроизвольные движения рук, ног, туловища, нередко мимических мышц лица, называемые хореическими гиперкинезами. В начале заболевания они носят едва заметный, "случайный" характер. Нередко на ранних стадиях заболевания явных гиперкинезов не видно, но улавливается некоторое двигательное беспокойство человека, ему "не сидится на месте". В дальнейшем, по мере развития заболевания, хореические гиперкинезы усиливаются, затрагивают всё новые и новые группы мышц. Постоянная мышечная активность отнимает у больных много сил, что часто проявляется характерной жалобой пациентов на общую слабость.

При длительном многолетнем течении заболевания интенсивность гиперкинезов нередко снижается, и избыточная двигательная активность сменяется общей заторможенностью, напоминающей таковую при болезни Паркинсона. Характерными проявлениями заболевания являются также нарушения памяти, мышления, интеллектуальной деятельности, то есть когнитивные нарушения (или расстройства познавательной функции головного мозга). В первую очередь страдает кратковременная память, нарушается концентрация внимания, человек становится рассеянным. Одновременно утрачивается аналитическая функция головного мозга, способность к 14 абстракциям, обобщениям и логическим умозаключениям, мышление становится примитивным, наблюдается утрата привычных интересов. Страдают личностные характеристики человека, изменяется характер, появляются эмоционально-волевые и нередко психические нарушения.

Гипокинетическая (акинетико-ригидная). Ювенильный форма (вариант Вестфаля)

-Дебют 8-20 лет (min-2 года)

-Гипокинезия в сочетании с ригидностью – Паркинсонизм + • Быстропрогрессирующая деменция

- Судороги

-Хореический гиперкинез – min или вообще может не быть; дистония, пирамидные симптомы, атаксия

Диагностика

1)Семейный анамнез

2) МРТ (КТ) : Атрофия головки хвостатого ядра, расширение передних рогов боковых желудочков и атрофия коры с заместительной наружной гидроцефалией.

3) ДНК - диагностика – прямые методы – ПЦР-CAG повторов

4) Электрофизиологические исследования ( снижение амплитуды соматосенсорных и зрительных ВП, увеличение латентности слуховых потенциалов Р-300 и др.) ПЭТ – снижение метаболизма глюкозы в полосатом теле, коре больших полушарий ЭЭГ- депрессия альфа-ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозг

Дифференциальный диагноз: Гепатолентикулярная дегенерация - (Болезнь Вильсона-Коновалова), Хорея Сиденгама , Сенильная хорея, Болезнь Паркинсона.

Прогноз

-Медленное прогрессирование - 10-20 лет от момента появления первых симптомов до гибели.

-Инвалидизация- социальная, бытовая, уход →осложнения (аспирационная пневмония, инфекционные заболевания)→Let.

-Чем позднее развилось заболевание, тем медленнее оно прогрессирует и меньше выражена деменция