II тип по Gell, Coombs: причины, особенности патогенеза и проявления.

При реакциях гиперчувствительности типа II AT (обычно IgG или IgM) связы-

ваются с Аг на поверхности клеток. Это приводит к фагоцитозу, активации

клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток.

Клинические примеры включают поражения крови (иммунные цитопении),

поражения лёгких и почек при синдроме Гудпасчера, острое отторжение транс-

плантата, гемолитическую болезнь новорождённых.

Прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические)

реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных

чужеродных клеток — микробных, грибковых, опухолевых,

вирусинфицированных, трансплантированных. Однако, в отличие от них, при

аллергических реакциях типа II, во-первых, повреждаются собственные клетки

организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных

медиаторов аллергии это повреждение клеток нередко приобретает

генерализованный характер.

Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются

химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой и

гидролитические ферменты, в избытке накапливающиеся в межклеточной

жидкости, а также активные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси

органических и неорганических веществ.

Указанные (и вполне вероятно другие) агенты обусловливают единый общий

результат — они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и неклеточ-

ных структур. В результате образуются две категории аллергенов.

• Изменённые белковые компоненты клеточной мембраны.

• Изменённые неклеточные антигенные структуры.

Патогенез.

Стадия сенсибилизации

• Коммитированные Аг В-лимфоциты трансформируются в плазматические

клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgM. Указанные

классы AT могут связываться с компонентами комплемента.

• Ig специфически взаимодействуют с изменёнными антигенными детерминан-

тами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом

реализуются комплемент — и антителозависимые иммунные механизмы ци-

тотоксичности и цитолиза:

Как видно, при аллергических реакциях типа II не только нейтрализуются чу-

жеродные Аг, но также повреждаются и лизируются (особенно при участии

комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные

структуры.

Патобиохимическая стадия

• Комплементзависимые реакции. Цитотоксичность и цитолиз реализуются

путём нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и её опсонизации.

- Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря

активации под действием комплекса «АТ+Аг» системы комплемента.

- Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при по-

мощи факторов комплемента, а также IgG и IgM.

- Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и ба-

зальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный Аг.

• Антителозависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредствен-

ного участия факторов комплемента.

- Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки,

обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты

(главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, Т-киллеры. Все эти

клетки не сенсибилизированы Аг. Киллерное действие они осуществляют

путём контакта с IgG в области Fc-фрагмента AT. При этом FaB-фрагмент IgG

взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке-мишени.

- Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путём секреции гид-

ролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных

радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, повреждают и

лизируют её.

- Наряду с антигенно изменёнными клетками в ходе реакций могут повреж-

даться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты

(ферменты, свободные радикалы и др.) не «инъецируются» прицельно в

клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи

неё, где находятся и другие — антигенно неизменённые клетки. Последнее

является одним из признаков, отличающих данный тип аллергической реакции

от иммунного — прицельного цитолиза.

Стадия клинических проявлений. Описанные выше цитотоксические и

цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических

синдромов аллергического характера: так называемых «лекарственных»

цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); агранулоцитоза;

аллергических или инфекционно-аллергических форм нефрита, миокардита,

энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.

№ 74 Аллергические реакции иммунокомплексного (преципитинового)

типа - III тип по Gell, Coombs: причины, особенности патогенеза и

проявления.

Для реакций гиперчувствительности типа III (иммунокомплексные, преципи-

тиновые) характерно образование иммунных комплексов. Комплексы, образо-

ванные Аг и соответствующим AT, активируют систему комплемента, приводя

к развитию воспалительной реакции.

Клинические примеры: сывороточная болезнь (после введения чужеродных

белков или медикаментов), экзогенный аллергический альвеолит, СКВ, а также

гломерулонефрит после инфекций.

Причиной аллергических реакций этого типа являются хорошо растворимые

белки, повторно попадающие в организм или образующиеся в самом

организме.

Стадия сенсибилизации

• В-лимфоциты продуцируют и секретируют IgG и IgM, обладающие выражен-

ной способностью образовывать преципитаты при их контакте с Аг. Эти пре-

ципитаты называют иммунными комплексами, а болезни, в патогенезе которых

они играют существенную роль, иммунокомплексными.

- Если иммунные комплексы образуются в крови или лимфе, а затем фикси-

руются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерали-

зованная) форма аллергии. Примером её может служить сывороточная болезнь.

- В тех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и

фиксируются в определённых тканях, развиваются местные формы аллергии

(например, мембранозный гломерулонефрит, васкулиты, периартери-иты,

альвеолит, феномен Артюса).

- Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются в стенках микро-сосудов,

на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках

миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости.

- Местные аллергические реакции типа III всегда сопровождаются развитием

воспаления.

• Высокий уровень преципитирующих IgG и IgM выявляется на 5—7-е сутки

после появления Аг в организме. На 10—14-е сутки, в связи с повреждением

тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления,

появляются клинические признаки заболевания.

Патобиохимическая стадия. В связи с фиксацией в тканях иммунных

комплексов, а также активацией реакций по их удалению в тканях и крови

появляются медиаторы аллергии.

• Реализация эффектов указанных БАВ ведёт к повреждению клеток и некле-

точных образований. Это вызывает развитие острого воспаления с характер-

ными для него местными и общими признаками.

• Устранение иммунных комплексов при участии гранулоцитов и мононукле-

арных клеток сопровождается выделением ими ряда других БАВ. Это

потенцирует и расширяет масштаб и степень аллергической альтерации

тканей, а также развивающегося в связи с этим воспаления.

• Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отёку тканей и спо-

собствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера

из крови в ткани, в том числе — в стенки самих сосудов с развитием васкули-

тов.

• Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран обеспечивает

проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов.

• Активация проагрегантов и прокоагулянтов создаёт условия для тромбообра-

зования, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них ди-

строфии и некроза.

Стадия клинических проявлений. Прямое действие иммунных комплексов

на клетки и ткани и вторичные реакции, развивающиеся в связи с этим,

реализация эффектов медиаторов аллергии, а также особенности реактивности

организма у конкретных пациентов приводят к развитию различных

клинических вариантов аллергии типа III. Этот тип аллергической реакции

является ключевым звеном патогенеза сывороточной болезни, мембранозного

гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов,

феномена Артюса и других.

№ 75 Аллергические реакции туберкулинового (клеточно-

опосредованного, замедленного) типа - IV тип по Gell, Coombs: причины,

особенности патогенеза и проявления.

В реакциях гиперчувствительности типа IV (клеточно-опосредованных, замед-

ленного типа) принимают участие не AT, а Т-клетки, взаимодействующие с

соответствующим Аг (сенсибилизированные Т-клетки), которые привлекают в

очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные Т-клетки

после связывания Аг оказывают либо непосредственное цитотоксическое дей-

ствие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с

помощью лимфокинов.

Примеры реакций типа IV — аллергический контактный дерматит,

туберкулиновая проба при туберкулёзе и лепре и реакция отторжения

трансплантата.

Причины

• Компоненты микроорганизмов, одно- и многоклеточных паразитов, грибов,

гельминтов, вирусов, а также вируссодержащие клетки.

• Собственные, но изменённые и чужеродные белки.

• Гаптены: например, ЛС (пенициллин, новокаин), органические мелкомо-

лекулярные соединения (динитрохлорфенол).

Патогенез

Стадия сенсибилизации

• Происходит антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов. Эти сен-

сибилизированные Т-клетки циркулируют во внутренней среде организма,

выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в

течение многих лет, храня память об Аг.

• Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с Аг (аллергеном) обуслов-

ливает бластгрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа

различных Т-лимфоцитов, но преимущественно Т-киллеров. Именно они

совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный

Аг, а также — его носитель.

Патобиохимическая стадия

• Сенсибилизированные Т-киллеры разрушают чужеродную антигенную струк-

туру, непосредственно действуя на неё

• Т-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне аллергической

реакции медиаторы аллергии, регулирующие функции лимфоцитов и фаго-

цитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени.

В очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных

изменений.

- Повреждение, разрушение и элиминация клеток-мишеней

- Альтерация, деструкция и элиминация неизменённых клеток и неклеточных

элементов тканей.

- Развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического воспаления накап-

ливаются преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а

также макрофаги. Часто эти и другие клетки (фанулоциты, тучные) скаплива-

ются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки.

- Образование гранулём, состоящих из лимфоцитов, мононуклеарных фаго-

цитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фиб-

робластов и волокнистых структур. Гранулёмы типичны для аллергических

реакций типа IV. Этот тип воспаления обозначается как гранулёматозный (в

частности при туберкулиновых, бруцеллиновых и подобных им реакциях).

- Расстройства микрогемо- или лимфоциркуляции с развитием капиллярот-

рофической недостаточности, дистрофии и некроза ткани.

Стадия клинических проявлений

Клинически вышеописанные изменения проявляются по-разному. Наиболее

часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические

(туберкулиновая, бру-целлиновая, сальмонеллёзная), в виде диффузного

гломерулонефрита (инфекцион-но-аллергического генеза), контактных

аллергий — дерматита, конъюнктивита.

№ 76 Принципы выявления, терапии и профилактики аллергии.

Десенсибилизация (гипосенсибилизация) организма: виды, методы,

возможные механизмы десенсибилизации.

Как и при большинстве болезней, лечение и профилактика аллергических ре-

акций основана на реализации этиотропного, патогенетического,

саногенетического и симптоматического принципов.

Этиотропная терапия и профилактика. Этиотропная терапия направлена на

устранение аллергена из организма, а профилактика — на предотвращение

контакта организма с аллергеном.

• При этиотропной терапии проводятся мероприятия по удалению из организ-

ма микробов, паразитов, грибов, простейших (санация) и выведению из орга-

низма аномальных белков и других аллергических соединений.

• При этиотропной профилактике принимают меры по недопущению по-

падания в организм аллергенов: пыльцы, пыли, компонентов шерсти жи-

вотных, органических и неорганических веществ, ЛС и прочих аллергенов.

Патогенетическая терапия. Патогенетическая терапия направлена на разрыв

основных звеньев патогенеза аллергии, а профилактика — на опережающую

блокаду потенциальных механизмов её развития. Эти мероприятия называют

гипо- или десенсибилизацией организма, поскольку они имеют целью блокаду

иммуногенных сенсибилизирующих процессов, направлены на

предотвращение образования и нейтрализацию медиаторов аллергии. С этой

целью проводят специфическую и/или неспецифическую

гипосенсибилизацию.

• Специфическая гипосенсибилизация достигается путём парентерального

введения (как правило, по определённым схемам) того аллергена, который

предположительно вызвал сенсибилизацию (метод рассчитан на: образование

комплекса аллергена с AT и снижение содержания соответствующих Ig).

• Неспецифическая гипосенсибилизация применяется в тех случаях, когда

специфическая по каким-либо причинам невозможна или неэффективна, либо

когда не удаётся выявить аллерген. Её можно достичь применением некоторых

Л С (например, антигистаминных и мембраноста-билизирующих) при аллергии

немедленного типа; иммунодепрессантов (в том числе глюкокортикоидов) и

иммуномодуляторов — при аллергии замедленного типа, а также используя

некоторые виды физиотерапевтических воздействий.

Саногенетическая терапия. Саногенетические воздействия направлены на

активацию защитных, компенсаторных, репаративных, замещающих и других

адаптивных процессов и реакций в тканях, органах и организме в целом. С

этой целью применяют витамины, адаптогены (женьшень, элеутерококк),

проводят немедикаментозные мероприятия: закаливание, физические нагрузки,

лечебное голодание и другие.

Симптоматическая терапия. Симптоматические средства используют для

предотвращения или устранения неприятных, тягостных ощущений,

усугубляющих течение аллергии: головной боли, головокружения, чувства

тревоги, напряжения, подавленности и т.п. С этой целью применяют

транквилизаторы, обезболивающие препараты, психоаналептики, проводят

физиотерапевтические процедуры.

№ 77 Болезни и состояния иммунной аутоагрессии: этиология, патогенез,

проявления.

Состояния и болезни иммунной аутоагрессии — нарушения

жизнедеятельности организма, вызванные развитием патогенных иммунных

реакций, направленных против Аг собственных клеток и неклеточных

структур.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

К наиболее вероятным и аргументированным механизмам происхождения

болезней иммунной аутоагрессии относят заболевания, обусловленные

изменениями в системе ИБН (иммунозависимые болезни) и вызванные

изменениями вне системы ИБН (иммунонезависимые болезни).

Иммунозависимые болезни иммунной аутоагрессии

В основе возникновения и развития иммунозависимых, но

антигеннезависимых болезней иммунной аутоагрессии лежит единый

механизм — образование клонов Т- и В-лимфоцитов, а также Ig, действующих

против собственных интактных структур. При них, как правило, выявляются

признаки наследственной предрасположенности. Это однозначно показано для

таких болезней как СКВ, иммуноагрессивные формы гемолитической анемии,

тиреоидита, ревматоидного артрита. У многих пациентов с этими и другими

болезнями иммунной аутоагрессии выявлены их маркёры.

Иммунонезависимые болезни иммунной аутоагрессии

Патогенез иммунонезависимых (антигензависимых, ИБН-независимых) болез-

ней иммунной аутоагрессии не отличается от естественного хода нормальных

реакций иммунитета, но иммунологической атаке подвергаются генетически

неизменённые аутологичные структуры собственного организма.

№ 78 Опухоли: характеристика основных понятий. Этитология опухолей:

основные группы, конкретные примеры канцерогенных факторов и

условий, способствующих реализации их действия. Понятия об этапах

инициации и промоции опухолевого роста.

Опухоль — типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под

действием канцерогена. Проявляется патологическим разрастанием

структурных элементов ткани. Характеризуется атипизмом роста, обмена

веществ, структуры и функции.

ЦИТО- И ГИСТОДИФФЕРЕНЦИРОВКА

Цитологическая и гистологическая дифференцировка опухолевых клеток и

опухолей позволяет выделять доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные опухоли. Клетки доброкачественной опухоли

морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки—

предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные

для данной ткани структуры. Такие опухоли растут медленно, не

метастазируют и с клинической и прогностической точек зрения их

расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли. Клетки злокачественной опухоли морфологически

отличаются от нормальной клетки—предшественника, соседних опухолевых

клеток и образуют искажённые тканевые структуры (или вовсе их не образу-

ют) — низкодифференцированные, анапластические. Эти опухоли растут

быстро, прорастают в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки

формируют близко расположенные или отдалённые точки роста — метастазы.

С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают

как злокачественные.

Различают следующие типы злокачественных опухолей.

• Карциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия.

• Аденокарциномы — злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и

имеющие железистый компонент.

• Саркомы — злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхим-

ного происхождения (соединительные, костные, хрящевые).

ПРИЧИНОЙ опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологи-

ческой и физической природы, а главным условием, способствующим реализа-

ции их действия (фактором риска) — снижение эффективности

антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В

значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

Генетическая предрасположенность

Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных

заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к

возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся:

• Аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК. Это определяет повы-

шенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового

облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

• Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста

• Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием

химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят

преимущественно факторы сгорания табака; химические агенты, входящие в

состав пищи и соединения, используемые в различных сферах производства.

Примеры: компоненты сгорания угля в печах часто вызывают рак мошонки у

трубочистов; асбест — мезотелиому плевры, табакокурение —

плоскоклеточную карциному лёгких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических

веществ.

Этапы химического канцерогенеза

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации

и промоции.

Этап инициации. На этапе инициации происходит взаимодействие конечного

канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и

созревание клетки (протоонкогенами). Возможны два варианта вза-

имодействия: геномный и эпигеномный.

• Геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена.

• Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного прото-

онкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превра-

щается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой

трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого

фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации

уже необратим.

Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные

агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции: осуществляется

экспрессия онкогена; происходит неограниченная пролиферация клетки,

ставшей генотипически и фенотипически опухолевой; формируется

новообразование.

КАНЦЕРОГЕНЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные (опухолеродные)

вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны,

как самостоятельная проблема, а с другой, в связи с тем, что большое число

клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Примеры. Вирус Эпстайна—Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта

и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса 2 — рака шейки матки;

вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 — Т-клеточного лейкоза у

взрослых; вирус гепатита В — гепатоклеточной карциномы.

Этапы вирусного канцерогенеза

• Проникновение онкогенного вируса в клетку.

• Включение вирусного онкогена в геном клетки.

• Экспрессия онкогена.

• Превращение клетки в опухолевую.

• Образование опухолевого узла.

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

К ним относятся, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излуче-

ния.

Примеры: ультрафиолетовый спектр света может вызвать плоскоклеточную

карциному кожи; ионизирующее излучение — рак лёгких у шахтёров

урановых рудников, лейкозы у переживших атомную бомбардировку

(Хиросима) и атомную катастрофу (Чернобыль); а папиллярный рак

щитовидной железы возникает у больных, прошедших лучевую терапию

области шеи.

Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК.

Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники —

своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные

радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических ве-

ществ.

• Первый этап физического канцерогенеза — инициация опухолевого роста. Он

заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической

природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры, либо

эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации

протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

• Второй этап — промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется

экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В ре-

зультате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

№ 79 Основные этапы и механизмы трансформации нормальной клетки в

опухолевую. Понятие об онкогенах и онкосупрессорах (“антионкогенах”).

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клиничес-

ких форм опухолевого роста на уровне клетки происходит общее закономерное

изменение — трансформация нормальной генетической программы в

программу формирования опухолевого атипизма.

В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При

этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой

клеткой программы, закодированной в её геноме.

Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (хи-

мической, биологической, физической) на клетки и как результат — их опухо-

левая трансформация, обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточ-

ном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенными агента-

ми экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает

опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены. Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и

пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В

связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген — ген нормального генома человека; участвует в регуляции

пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих

случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных

взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может

стать онкогенным.

Онкоген

• Онкоген — один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото-

онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и диф-

ференцировку клеточных популяций. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены

кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут

спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами —

злокачественный рост.

• Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не-

обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).

• К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие

злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для

репликации вируса.

Онкосупрессоры. Трансформированные (опухолевые) клетки делятся

бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены

тормозят их пролиферацию.

ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки,

гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онко-

генеза можно условно выделить несколько общих этапов.

• На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, фи-

зической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами

(онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

• В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза по-

давляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация

протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходимое и

достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

• В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкоге-

нов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосред-

ственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) он-

кобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает

опухолевый фенотип.

• На четвёртом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно проли-

ферировать, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

№ 80 Характеристика опухолевого атипизма роста, обмена веществ,

функции, структуры: механизмы, проявления, последствия.

Общая характерная черта трансформированных клеток — опухолевый

атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков,

характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток.

Атипизм роста. Атипизм клеточного роста характеризуется своеобразием

пролиферации опухолевых клеток, расстройствами их дифференцировки,

инвазивным ростом, метастазированием и рецидивированием.

Атипизм пролиферации. В опухоли значительно увеличено количество

делящихся клеток. В опухолях число пролиферирующих клеток превышает в

очень большое количество раз.

Увеличение числа делящихся клеток ведёт к быстрому нарастанию массы со-

лидной опухоли или суммарного количества клеток (например, лейкозных) при

гемобластозах.

Атипизм дифференцировки. Заключается в частичном или полном

подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток.

Инвазивный рост. Характеризуется проникновением клеток опухоли в

окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией.

Метаболический атипизм. Атипизм обмена веществ (метаболический,

биохимический) заключается в существенном изменении всех видов обмена:

нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов.

В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры

опухолевых клеток и новообразования в целом.

Атипизм обмена нуклеиновых кислот. В опухоли увеличен синтез ДНК и

РНК.

Атипизм белкового обмена. Проявления:

- Усиление включения аминокислот в реакции протеосинтеза

- Интенсификация синтеза различных классов белков (структурных, фер-

ментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или

прекращении синтеза ряда иных белков.

- Изменение антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями

макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обес-

печивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих

в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой — способствуют

активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной

появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным

клеткам.

Атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях

характеризуется рядом особенностей. Проявления:

- Активация реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы.

- Уменьшение относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ.

- Интенсификация процесса прямого окисления углеводов в пентозофос-

фатном цикле.

Атипизм обмена липидов. Проявления:

- Значительное усиление утилизации ВЖК и холестерина.

- Активация синтеза липидных структур клеток.

- Интенсификация процессов липопероксидации.

Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энерге-

тическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов,

реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подоб-

ные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития ате-

росклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

Атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное

(в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда

ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в

цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует

реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою

очередь, повышает приспособляемость опухоли.

Атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой

ткани изучены недостаточно. Проявления:

- Многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают,

что витамины в опухоли используются в качестве предшественников

различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также — субстратов

обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный

рост и деление бластомных клеток.

- Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он

обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью

нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации

клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов

повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим

воздействиям.

Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или

качественно изменены, реже — повышены.

Гипофункция. Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование

в целом характеризуются пониженным функционированием.

Гиперфункция. Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных

раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной

потребностям организма продукции каких-либо веществ.

Дисфункция. В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные

для нормальных аутологичных тканей.

Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятель-

ности тканей и органов, которые они поражают, а также — расстройство жиз-

недеятельности организма-опухоленосителя. С учётом этого в онкологии сло-

жилось представление об опухолевой болезни.

Метастазирование — одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого

роста — перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского)

узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани

или органе.

Рецидивирование — повторное развитие новообразования того же гистологи-

ческого строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

№ 81 Понятие об опухолевой прогрессии. Характеристика механизмов

противоопухолевой защиты организма. Принципы профилактики и

лечения опухолей.

Опухолевая прогрессия — генетически закреплённое, наследуемое

опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств

клетки.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ЗАЩИТА ОРГАНИЗМА

Различают антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные меха-

низмы противоопухолевой защиты.

Антиканцерогенные механизмы

Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду про-

никновения канцерогенов в клетку, её ядро, действие их на геном и инактива-

цию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.

Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенных фак-

торов

- Физико-химическая фиксация и удаление из организма

- Поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их

инактивацией и разрушением.

- Инактивация бластомогенных агентов как гаптенов при помощи AT и Т-

лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминацей из организма.

- Конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных ре-

цепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные

вещества.

- Разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологических

жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметилирования,

глюкуронизации, сульфатирования.

- Ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей

органических и неорганических соединений ферментативными и не-

ферментными факторами антиоксидантной защиты.

Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов

- Инактивация вирусов Ig, образуемыми плазматическими клетками под

влиянием антигенных вирусных белков.

- Ингибирование __________ИФН — белками, тормозящими или блокирующими процесс

внутриклеточной репликации вирусов.

- Обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспе-

цифическими цитолитическими клетками.

Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы

- Улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липидов,

других органических и неорганических веществ.

- Разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ.

Антимутационные механизмы

Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или

подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы

при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов

нормальная клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него

фенотипические признаки. Это служит сигналом для включения антицеллю-

лярных механизмов противоопухолевой защиты.

Антицеллюлярные механизмы

Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение гено-

типически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток

или торможения их роста. Сигналом для активации антицеллюлярных

механизмов противоопухолевой защиты организма является генетическая

чужеродность клеток бластомы.

Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) ан-

тицеллюлярные механизмы.

Неиммунные механизмы. Эти механизмы осуществляют надзор за

сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного

состава организма. Реализуют эти механизмы как клетки, так и гуморальные

факторы.

Иммунные механизмы. Эти механизмы реализуют клеточное и гуморальное

звенья иммунитета.

ПРОФИЛАКТИКА ОПУХОЛЕЙ

Цель профилактики новообразований: предупредить действие на клеточный

геном клеток канцерогенов, значительно снизить их бластомогенное действие

и предотвратить тем самым возникновение опухолевой клетки.

Мероприятия

• Снижение содержания или устранение в окружающей человека среде кан-

церогенных агентов.

• Индивидуальную защиту организма, особенно на производстве

• Повышение общей и противоопухолевой устойчивости организма.

• Своевременное (максимально раннее) обнаружение и ликвидацию так на-

зываемых предопухолевых состояний.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Общие подходы

Лечение опухолей может быть радикальным и паллиативным.

Радикальное лечение направлено на ликвидацию опухоли и предполагает

возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии.

Паллиативное лечение применяют при невозможности проведения ра-

дикальной терапии. Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению

страданий. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной

может чувствовать себя полностью здоровым.

Большинство онкологических больных лечат хирургически и с применением

лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии. Выбор метода лечения за-

висит от характера заболевания, стадии, гистологического типа опухоли, воз-

раста больного, наличия сопутствующих заболеваний и цели лечения (излече-

ние или паллиативное вмешательство).

Хирургическое вмешательство и лучевая терапия воздействует на

первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. Ни тот, ни другой

метод не влияет на области отдалённого распространения.

Химиотерапия и иммунотерапия — системные методы лечения, способны

воздействовать на области отдалённого распространения.

Дополнительное лечение — системная терапия, применяемая после местного

лечения (например, резекции) при высоком риске наличия микроскопического

очага в лимфатических узлах или отдалённых органах. У значительной части

таких больных развивается рецидив, цель дополнительного лечения —

уничтожение этих удалённых и микроскопических очагов опухоли.

Комплексное лечение использует преимущества каждого метода лечения для

компенсации недостатков других.

№ 82 Наркомании и токсикомании: характеристика понятий, причины и

факторы риска; общие звенья патогенеза и стадии развития.

Наркомания/токсикомания — типовая форма психосоматических

расстройств. Проявляется стойким патологическим влечением к повторному

приёму соответствующего психоактивного вещества, как правило, в

возрастающих дозах. Характеризуется психической, а также физической

зависимостью, проявляющейся развитием абстинентного синдрома при

прекращении его приёма. Сопровождается патологическими изменениями

личности, развитием комплекса психических, невротических, вегетативных и

соматических расстройств.

Наркомании — формы патологии, вызываемые средствами, включёнными в

официальный список наркотиков.

Токсикомании — формы патологии, формирующиеся при злоупотреблении

не относящимися к наркотикам веществами (в том числе ЛС и алкоголем).

Причины

• Средства, вызывающие наркоманию.

Примеры:

- Опиаты (героин, морфин, препараты опийного мака, например омнопон).

- Стимуляторы ЦНС (кокаин, марихуана и другие препараты индийской

конопли).

- Галлюциногены (диэтиламид лизергиноюй кислоты — ЛСД, мескалин и др.)

• Токсикоманические средства, применяемые с немедицинской целью: для

улучшения самочувствия, настроения, умственной деятельности, устранения

ощущения дискомфорта.

Примеры:

- Некоторые химические реактивы (например, летучие органические ра-

створители).

- Бытовые химические вещества (например, инсектициды, клеи, репелленты).

- Этанол.

- ЛС, не относящиеся к наркотикам (например, транквилизаторы).

Факторы риска

К факторам риска относятся такие, которые способствуют повторному приме-

нению указанных веществ.

- Социальные факторы (например, низкий материальный уровень, информа-

ционные перегрузки, нестабильные периоды развития общества и личности,

стрессы, национальные обычаи, окружающая социальная среда и др.).

- Психологические факторы (низкая социальная адаптированность, слабый тип

ВНД).

- Биологические факторы (наследственная предрасположенность к приме-

нению психоактивных веществ).

Патогенез.

Патологическое влечение к повторному употреблению психоактивного

вещества

• Приём наркотика или токсикоманического вещества вызывает индивидуаль-

ные, более или менее выраженные положительные эмоции. Это побуждает к

повторному использованию данного вещества (феномен «подкрепления»).

• Каждый эпизод искусственно вызванного состояния комфорта способствует

формированию патологической системы. Функция этой системы имеет целью

приём очередной — подкрепляющей порции вещества для достижения

психологического и физического комфорта.

Наркотики и другие психоактивные вещества активируют систему подкреп-

ления. Это сопровождается массированным выбросом дополнительных

количеств нейромедиаторов из мест их депонирования. Они обеспечивают

развитие очередного эпизода чувства комфорта, эйфории, хорошего на-

строения и даже повышение работоспособности. Так формируется устойчивое

патологическое влечение к повторному приёму психоактивного средства.

Развитие толерантности к психоактивному веществу

Патогенетическая основа феномена — модифицирующее влияние психоактив-

ных веществ на клеточные мембраны, рецепторные структуры клеток,

ферменты.

• Повторный приём наркотиков, токсичных веществ, алкоголя увеличивает

вязкость мембран клеток, в том числе нейронов. Возрастает их ригидность (в

определённой мере это связано с накоплением в мембранах избытка холесте-

рина и/или пальмитиновой кислоты, других ВЖК).

• Повышение плотности биомембран увеличивает их устойчивость к действию

психоактивных веществ. Формируется состояние толерантности к данному и

подобным веществам.

• Возрастание плотности мембран препятствует подвижности в них рецепто-

ров, что делает их менее доступными для нейромедиаторов системы подкреп-

ления чувства комфорта. Это.потенцирует состояние толерантности к психо-

активному веществу.

Формирование психической и физической зависимости

• Психическая зависимость — состояние, характеризующееся развитием дис-

комфорта при прекращении поступления в организм психоактивного вещества,

обеспечивающего чувство удовлетворения, психического и физического

подъёма и требующее периодического или постоянного употребления этого

вещества или его аналога.

• Физическая зависимость — состояние, характеризующееся выраженными ос-

трыми нарушениями физического состояния, глубокими расстройствами

деятельности ЦНС, органов, тканей и их систем при прекращении поступления

в организм психоактивного вещества, требующее периодического или

постоянного введения его в организм.

• Синдром абстиненции — состояние, развивающееся при прекращении вве-

дения в организм психоактивного вещества на фоне физической зависимости

от него. Характеризуется комплексом признаков психических, вегетативных и

физических расстройств.

При воздержании от употребления наркотика состояние постепенно облег-

чается, хотя некоторые признаки сохраняются ещё в течение нескольких

месяцев. Вместе с тем у 5—8% страдающих алкоголизмом абстинентный

синдром сопровождается нарушением сознания, галлюцинациями, судорогами,

нарушениями функций сердца, дыхания и смертью

Стадии.

Начальная стадия (психического влечения к психоактивному веществу, адап-

тивная, психической зависимости, психастеническая, неврастеническая) ха-

рактеризуется развитием комплекса синдромов.

Стадия физической зависимости (наркоманическая, токсикоманическая, суб-

компенсации, средняя) характеризуется формированием своеобразного комп-

лекса патогенных синдромов.

Финальная стадия (энцефалопатическая, соматическая, декомпенсации, исто-

щения) — комплекс патогенных синдромов

№ 83 Алкоголизм: факторы риска, патогенез, стадии, общие признаки и

синдромы, принципы лечения.

Алкоголизм — выраженное нарушение социальной, психологической и физи-

ологической адаптации вследствие регулярного употребления алкоголя. Забо-

левание постепенно ведёт к физической, интеллектуальной, эмоциональной

деградации и распаду личности.

Характеризуется психологической и физической зависимостью от алкоголя,

развитием абстинентного синдрома, социальных проблем. Чаще формируется в

20—29 лет.

Факторы риска • Употребление алкоголя • Влияние других психотропных ве-

ществ, в том числе никотина • Алкоголизм в семейном анамнезе

• Принадлежность к мужскому полу в сочетании с молодым возрастом,

отсутствием семьи • Систематическое употребление алкоголя в количестве 5

алкогольных доз и более, пребывание в состоянии опьянения по крайней мере