•BE — повышен

•рСО2 крови — увеличено (вторично)

•Альвеолярный СО2 — увеличено (вторично)

•ТК — снижена

•NH4 + — снижена

Доп. инфа с общей информацией, реакциями тут: ПФ КЩР

49. Этиология опухолевого процесса. Виды канцерогенов. Эндо- и экзогенные канцерогены (физические, химические, биологические). Механизмы их воздействия.

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

Генетическая предрасположенность:

>аномалии генов, осуществляющих репарацию ДНК >аномалии генов супрессоров опухолевого роста (например, синдром Ли-Фромени — белок р53)

>аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие (например, кадгерин) >другие генные и хромосомные дефекты

Классификация канцерогенов по механизму действия (по Турусову):

1Генотоксические канцерогены, вызывающие мутацию

●Прямого действия — УФО, радиация

●Непрямого действия, нуждающиеся в предварительной канцерогенной переработке — анилиновые красители

2. Негенотоксические (эпигенетические) — увеличивают популяцию клеток, способных вызвать раковую трансформацию, и др

●Промоторы двухстадийного канцерогенеза — кротоновое масло, фенобарбитал, гормоны

●Стимуляторы пролиферации пероксисом — дибутилфталал-пластификат, клофибрат, гербициды, лимонен в цитрусовых маслах и фруктовых соках

Общепринятая классификация канцерогенных факторов (канцерогенов)

1. Физические канцерогены — обладают высокой энергией, способны вызывать преимущественно повреждение ДНК

●УФЛ — образуют пиримидиновые дилеры, результатом чего могут быть разрывы цепей ДНК

●Рентгеновские лучи — ускоряют свободнорадикальное окисление, опосредованно повреждая структуру ДНК, непосредственное повреждение ДНК

●Гамма-излучение — как рентген

Действие — прямое или опосредованное через медиаторы канцерогенеза (свободные радикалы кислорода, липидов, других органических или неорганических веществ)

2. Химические канцерогены

1.Органические соединения

●Нитрозосоединения (диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина)

●Полицикличсекие ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен)

●Аминоазосоединения (4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол)

●Эпоксиды

●Афлатоксины (производные кумаринов, например Aspergillus flavus)

●Гетероциклические ароматические углеводороды (дибензакридин, дибензкарбазол)

●Ароматические амины и амиды (2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин)

●Прочие: пластмассы, урезан, CCL4, хлорэтиламины и др.

2.Неорганические канцерогены

A.Экзогенные — хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и другие

B.Эндогенные — соединения, образующиеся в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ

●Желчные кислоты

●Эстрогены

●Липопероксидные соединения

●Аминокислоты, в частности тирозин и триптофан — продукты нарушенного обмена триптофана:3-оксикинуренин, 3-оксаинтраниловая кислота, 2-амино-3-оксиацетофенон

Деиствиӗ — прямо, без предварительного изменения (это прямые канцерогены — бета-пропиолактон, горчичныйгаз) и путем превращения их монооксигеназами и трансферазами эндоплазматического ретикулума в активные канцерогены (непрямые канцерогены — проканцерогены).

Истинные (конечные) — алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

Этапы химического канцерогенеза: 1. Инициации:

-взаимдоейтсвие конечного канцерогена с фокусами

ДНК (протоонкогенами)

-иницииированная клетка становится иммортализованной (бессмертной), лишается лимита Хайфлика 2. Промоции:

-осуществяется экспрессия онкогена -происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой -формирование новообразования

3. Биологические канцерогены — онкогенные (опухолеродные) вирусы, встраиваются в геном и активируют экспрессию онкогена (подробнее см. Вопрос 50)

Виды онкогенных вирусов:

1.ДНК-содержащие: аденовирусы, паповавирусы, герпесвирусы 2.РНК-содержащие: ретровирус

50.Онковирусы. Их классификация. Роль вирусов в канцерогенезе.

Канцерогены биологической природы — онкогенные (опухолеродные) вирусы.

Вирусно-генетическая теория Л. А. Зильбера, 1945 — механизм опухолевойтрансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки и встраивается. За опухолевую трансформацию отвечает часть генома вируса, которая была названа Хюбнером и Тодаро онкогеном (1969). Онкогены вначале были идентифицированы в вирусах (v-onc, viral-вирусныи),̆ а затем наидены̆ и в клетках животных (c-onc, cellular-клеточныи)̆.

Причиной развития раковых заболеваний является не сам вирус, а инфицированные вирусом клетки. Они могут оказывать либо непрямое промоторное влияние, либо прямую неопластическую трансформацию клеток. Чтобы вирус вызвал раковыйпроцесс, он не должен вызвать гибель клеток, сохраняя вирусные гены из поколения в поколение. Вирусныйген, внедренныйв хромосому хозяина, может транскрибироваться, подталкивая клетку к вступлению в S-фазу клеточного цикла, заставляя ее снова и снова совершать заново цикл деления. Здесь вирусныйген проявляет своиство̆ онкогена.

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной НК:

1. ДНК-вирусы

>непосредственно внедряются в геном клетки-мишени >участок ДНК онковируса (собственно онкоген), интегрированный клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки

>либо ген онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена

Примеры:

>вирус Эпстайна-Барр — лимфома >вирусы гепатита В и С — рак печени

2. РНК -вирусы — ретровирусы >в состав РНК-содержащих вирусов входит фермент, осуществляющий обратную транскрипцию,

который обеспечивает синтез ДНК на матрице вирусной РНК внутри клетки-хозяина >интергация вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит после образования ДНК-копий, ДНК-

копия уже встречается в геном клетки, экспжессируется и может обуславливать трансформацию клетки в опухолевую.

Расшифровка структуры онкогена вируса саркомы Роуса: Геном вируса состоит из четырех генов: gag, pol, env, src. От гена gag зависит синтез вирусных группоспецифичных антигенов. Ген pol определяет синтез фермента ревертазы. Ген env обеспечивает синтез гликопротеинов оболочки вируса. Ген src участвует в синтезе фермента тирозиновойкиназы, ответственнойза опухолевую трансформацию.

Этапы вирусного канцерогенеза:

1.Проникновение обкошенного вируса в клетку

2.Включение вирусного онкогена в геном клетки

3.Экспрессия онкогена

4.Превращение клетки в опухолевую

5.Образование опухолевого узла

51. Молекулярные механизмы канцерогенеза. Значение онкогенов в канцерогенезе.

Молекулярные механизмы канцерогенеза основаны на:

1.Активация онкогенов

2.Мутаций генов реапарации ДНК

3.Нарушение работы генов-супрессоров опухолевого роста

Онкогены — это участок ДНК, активация которого приводит к опухолевойтрансформации клеток. >онкогены были наидены̆ и идентифицированы в клетках человека, которые в дифференцированных клетках пребывают в неактивном состоянии (протоонкогены)

>экспрессии лишь единичного онкогена недостаточно для развития опухолей

Механизмы активации протоонкогенов:

1.Точечные мутации — может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевойтрансформации (например, онкоген с-ras, выделенныйиз нормальнойклетки, отличается от того же онкогена из клеток рака мочевого пузыря человека на одно основание (по однойаминокислоте в онкобелке).

2.Хромосомные мутации и присоединение к протоонкогену промотора (участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию онкогена)

3.Вставка в геном клетки энхансера («усилитель») участка ДНК, свободного активизировать работу онкогена — усиление транскрипции онкогена (при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов).

4.Транспонозы — прыгающие гены

5.Вирусные транспозоны и промоторы. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но, встраиваясь в геном клетки, где локализован протоонкоген, могут стать промотором. Подобным образом может влиять и транспозон.

6.Амплификация (умножение) протоонкогенов — увеличение копии генов. Амплифицированные онкогены выявляются в виде гомогенно окрашенных участков в хромосомах. При этом увеличивается продукт амплификации, которыйможет играть важную роль в приобретении своиств̆ злокачественности опухолевойклеткой(например, амплифицированныйонкоген с-ras обеспечивает синтез G-белка, обладающими аденилатциклазнойактивностью).

7.Гипоили деметилирование ДНК протоонкогена

Опухолевая трансформация клеток при экспрессии протоонкогена реализуется через продукты транскрипции и трансляции, которые представляют собойрегуляторные белки клеток (онкобелки).

Именно онкобелки осуществляют основные процессы (гиперплазию, анаплазию и метаплазию) превращения нормальнойткани в опухолевую.