120. Распределение лекарств в организме. Проникновение через гистогематические барьеры. Особенности у новорожденных.

Попавшее в кровь лекарственное вещество может раствориться в плазме крови, связаться с ее белками (преимущественно с альбуминами и отчасти с кислым гликопротеином) и сорбироваться на поверхности клеток крови.

Разные вещества связываются с белками плазмы в неодинаковой степени — от долей процента до 99%; соответственно величина свободной фракции ве­щества, способной проникать в ткани, может варьировать в больших пределах. Содержание альбуминов и кислого гликопротеина в плазме крови новорож­денных и грудных детей значительно меньше, чем у более старших детей и взрослых. В результате свободная фракция лекарственных веществ у них больше, а связанная — меньше. Это и облегчает попадание вещества в ткани и орга­ны-мишени, и ускоряет его элиминацию.

У детей любого возраста связывание лекарственных веществ с белками плазмы снижается при гипотрофии, заболеваниях печени (уменьшение синтеза белка), почек (потеря его с мочой). Лекарства могут связываться с мембранами форменных элементов крови и проникать в них. Окисляющие вещества при этом способны вызвать гемолиз, а попав в эритроцит, — привести к образованию метгемоглобина, что нарушит транспорт кислорода тканям.

Особое значение это имеет для новорожденных, у которых в эритроцитах есть фетальный гемоглобин, железо которого легко окисляется до трехвалентного, а восстанавливающих ферментов недостаточно.

Лекарственные вещества, циркулирующие в крови, могут обладать разной степенью растворимости в воде и липидах. Чем более оно ионизировано или полярно, тем больше растворяется в воде. У детей раннего возраста воды в организме (особенно внеклеточной) значительно больше, чем у детей старшего возраста и у взрослых. Поэтому вещества, хорошо растворимые в воде (например строфантин), оказавшись в большем ее объеме, создают у детей меньшую концентрацию в плазме крови. Вещества, хорошо растворимые в липидах, способны накапливаться в жировой (околопочечной, подкожной) ткани, а также в мышцах, где связываются с белками тканей. У новорожденных и грудных детей с меньшим слоем подкожной жировой клетчатки и с меньшей мышечной массой, чем у более старших детей и взрослых, растворимые в липидах и хорошо связывающиеся с белками тканей вещества (например, дигоксин) могут оказаться в плазме крови в большей концентрации, чем у взрослых.

У новорожденных и грудных детей гистогематические барьеры недостаточно зрелые. Наибольшее значение имеет незрелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), через который, по сравнению со взрослыми, лекарственные вещества поступают в большем количестве в мозг, создавая в нем большие концентрации. Это необходимо учитывать при назначении центрально действующих средств (особенно средств, угнетающих центральную нервную систему) и средств пе­риферического действия. Например, осмотически активные соединения у но­ворожденных и грудных детей легко проникают в мозг и препятствуют созданию градиента осмотического давления между плазмой крови и цереброспинальной жидкостью, что затрудняет выведение воды из мозговой ткани, при отеке мозга. К тому же назначение осмотических растворов повреждает ГЭБ (происходит его «раскрытие»), что облегчает попадание в мозг других экзогенных и эндо­генных (например, билирубина) веществ.

ГЭБ может осуществлять активный транспорт ряда эндогенных веществ (нейтральных и основных аминокислот) и лекарств, похожих на них по структуре, при помощи специальных носителей, синтезируемых клетками эндотелия капилляров мозга. Избыток одной амино­кислоты (например, фенилаланина) может нарушить этим нормальный обмен мозга и его развитие. В клетках эндотелия капилляров мозга есть специальные рецепторы, способные связывать молекулы пептидов (инсулина, трансферина), вместе с ним проникать внутрь нее, затем пептид путем экзоцитоза выталки­вается в интерстициальное пространство мозга. С трансферином в мозг попадает не только железо, но и алюминий. Белки плазмы крови, связывающие липидорастворимые вещества, являются их транспортерами; вступая в контакт с эндотелием капилляров мозга, они подвергаются конформационным измене­ниям, в результате чего лекарственное вещество отщепляется от них и легко проникает в мозг.

В условиях гипоксии и ацидоза возрастает кровоснабжение мозга, умень­шается ионизация слабых кислот, что способствует их попаданию в мозг.