118. Противотуберкулезные и противогрибковые средства.

Классификация:

I группа — наиболее эффективные препараты: гидразиды изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид и др.), рифампицин;

II группа — препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, протионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин;

III группа — препараты умеренной эффективности: ПАСК, тибон.

Гидразиды изоникотиновой кислоты ГИНК- изониазид, фтивазид, метазид, салюзид.

Самым эффективным предста­вителем этой группы является изониазид (тубазид). Он обладает высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий. Применяют его внутрь в виде аэрозоля, внутримышечно и внутривенно. Механизм действия состоит в нарушении обмена веществ микобактерий, так как ГИНК блокирует многие их ферменты: каталазу, дегидрогеназы, дезоксирибонуклеазу и др. Производные ГИНК подвергаются ацетилированию, утрачивая при этом свою активность. Процесс этот у разных больных происходит с разной скоростью. Больным с быстрым ацетилированием нужно назначать препараты ГИНК в несколько больших дозах. Применяют изониазид для лечения всех форм ак­тивного туберкулеза у взрослых и детей. Часто его комбинируют с другими противотуберкулезными средствами (ПАСК, этамбутолом, стрептомицином). При длительном лечении ГИНК могут наблюдаться головные боли, перифе­рические невриты, дерматиты, особенно у больных с медленным ацетилиро­ванием этих препаратов. Многие из этих нежелательных эффектов возникают из-за дефицита витаминов группы В, особенно пиридоксина, так как ГИНК нарушает их обмен. Для устранения нежелательных эффектов ГИНК больным необходимо назначать B1 и В6 внутримышечно. Препараты группы ГИНК противопоказаны при эпилепсии, заболеваниях периферической нервной сис­темы, нарушениях функции печени и почек.

Фтивазид, салюзид и метазид отличаются от изониазида меньшей активностью, но и меньшей токсичностью. Назначают их обычно внутрь.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра дей­ствия. На микобактерию туберкулеза действует бактериостатически, в больших дозах оказывает бактерицидный эффект. Основным механизмом туберкулостатического действия рифампицина является подавление синтеза белков и ингибиция РНК, локализованной в рибосомах микобактерий. Назна­чают его внутрь натощак преимущественно при лечении туберкулеза легких. Нежелательными эффектами рифампицина являются диспепсические явле­ния, дисфункция печени и поджелудочной железы, лейкопения, геморрагичес­кий синдром. Препарат окрашивает мочу, мокроту, слезную жидкость в крас­новатый цвет.

При монотерапии быстро развивается устойчивость к рифампицину, поэтому его обычно комбинируют с изониазидом, этамбутолом и др.

При развитии устойчивости микобактерий к рифампицину применяют его новое производное — рифабутин (микобутин), более высокая эффек­тивность которого обусловлена хорошим его проникновением в клетки и воздействием на биосинтез ДНК микобактерий в концентрациях в 8 раз ниже концентраций рифампицина. Рифабутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максималь­ная его концентрация в плазме крови возникает через 2—4 ч после приема внутрь. Высокий его уровень в плазме крови поддерживается в течение 30 ч. В легочной ткани концентрация рифабутина в 5—10 раз более высокая, чем в плазме крови, и она сохраняется в течение 24 ч.

Преимуществом рифабутина является также его способность воздействовать на атипичные микобактерии и неспецифическую патогенную флору, а также хорошая переносимость больными.

Стрептомицин и канамицин- аминогликозиды первого поколения.

Этамбутол подавляет только размножающиеся микобактерии; используют его для лечения разных форм туберкулеза при устойчивости бактерий к другим противотуберкулезным средствам.

Действие этамбутола на микобактерии связано с торможением синтеза РНК и белков, а также с его способностью взаимодействовать с ионами двухвален­тных металлов (Cu⁺⁺, Mg⁺⁺) и нарушением структуры рибосом.

Препарат назначают внутрь однократно не более 1 г в сутки. В процессе лечения этамбутолом необходим систематический контроль офтальмолога, так как препарат может ухудшить остроту зрения, нарушить цветоощущение, умень­шить поле зрения.

Протионамид и пиразинамид так же, как этамбутол, назначают при устойчивости микобактерии к основным препаратам. Особенностью пиразинамида является его способность проникать в зоны казеоза, поэтому он рекомендован для лечения туберкулем, казеозно-пневмонических процессов. Оба препарата могут вызвать диспепсические расстройства.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра, блокирующий образова­ние клеточной стенки микобактерии и снижающий ее кислотоустойчивость. Циклосерин обладает токсическим действием на нервную систему, что может проявляться головокружением, бессонницей, повышенной раздражительностью. Иногда наблюдаются и более тяжелые осложнения: эпилептиформные припад­ки, галлюцинации, острые психозы. Нежелательные эффекты обычно приходят после уменьшения дозы или при отмене препарата. Тем не менее его нельзя использовать у детей младшего возраста, а также у взрослых при наличии сопутствующих заболеваний нервной системы.

ПАСК — натриевая соль парааминосалициловой кислоты. Механизм дей­ствия обусловлен ее конкуренцией с парааминобензойной кислотой, необхо­димой для роста микобактерии. По силе действия ПАСК уступает многим противотуберкулезным средствам, поэтому применяется только в комбинации с препаратами ГИНК, стрептомицином. Из нежелательных явлений отмечают диспепсии, дерматиты, увеличение щитовидной железы.

Тибон (тиоацетазон) проявляет бактериостатическое действие в отношении возбудителей туберкулеза и лепры. Назначают его при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, лимфаденитах, туберкулезных свищах. Препарат токсичен, противопоказан при нарушении функции печени, почек, кроветворных органов. Используют его редко, в комбинации с препаратами ГИНК, ПАСК, стрепто­мицином.

В последние годы в качестве противотуберкулезных средств стали применять фторхинолоны (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин), облада­ющие не только противотуберкулезной активностью, но и широким спектром действия на сопутствующую неспецифическую патогенную микрофлору. Эти средства в комбинации с изониазидом, пиразинамидом или со стрептомицином положительно зарекомендовали себя при лечении больных с тяжелыми казе-озно-некротическими формами туберкулеза легких, особенно при одновремен­ном наличии неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания (пневмонии, бронхитов).

Химиотерапия туберкулеза должна быть длительной, непрерывной и комбинированной с назначением двух и более препаратов. Лечение туберкулеза обычно продолжается 12—18 мес, иногда и более. Необходимость непрерывной многомесячной химиотерапии обусловлена локализацией туберкулезных палочек в глубине очагов с недостаточным кровообращением, препятствующим поступлению в них лекарств. Комбинированное применение нескольких препаратов связано с тем, что монотерапия способствует развитию вторичной лекарственной устойчивости микобактерии уже через 2— 3 мес лечения. Кроме того, рациональная комбинация отдельных препаратов приводит к потенцированию их туберкулостатического действия.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОВЕРХНОСТНЫХ МИКОЗАХ (поражениях кожи, слизистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта, влагалища):

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый плесневым грибком Penicillium nigricans (griseofulvum). Он оказывает фунгистатическое действие на разные виды дерматофитов (трихофиты, микроспориумы, ахорионы, эпидер-мофитоны). Неэффективен при кандидозах. Важным свойством гризеофульвина является его эффективность при приеме внутрь. Активность гризеофульвина зависит от степени дисперсности порошка: мелкокристаллическая форма при­мерно в два раза менее активна, чем специально подготовленная высокодис­персная форма, которая называется «Гризеофульвин-форте».

Гризеофульвин нарушает синтез клеточной стенки грибков, подавляет реп­ликацию ДНК и, образуя комплексы с растворимой РНК, угнетает синтез их белка.

Антибиотик хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, макси­мальная концентрация в крови наблюдается через 4—5 ч. Он избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матрице ногтей, прикорневой зоне волос, защищая вновь образуемый кератин от поражения грибками. В нижних частях рогового слоя гризеофульвин обнаруживается в достаточной концент­рации уже после трех дней лечения, в среднем слое — через 10—15 дней, а в верхнем — через 33-56 дней, это и определяет продолжительность курса лечения. Антибиотик концентрируется также в печени, жировой ткани, в скелетной мускулатуре. В печени он подвергается биотрансформации и выде­ляется с мочой и калом. J

Гризеофульвин применяют для лечения фавуса, трихофитии, микроспории волосистой части головы и гладкой кожи, а также при поражении ногтей (онихомикоз), вызванного патогенными грибками (ахорионом, трихофитоном, красным эпидермофитоном).

Во время применения гризеофульвина возможна тошнота, рвота, боли в животе, головная боль, головокружение, дезориентация. У детей часто разви­ваются аллергические реакции, изменения со стороны крови (лейкопения или лейкоцитоз, эозинофилия, лимфопения), торможение неспецифического иммуногенеза, нарушение порфиринового обмена, обмена витаминов группы В.

Для большей эффективности лечения одновременно с гризеофульвином местно назначают другие противогрибковые средства: амиказол, препа­раты ундециленовой кислоты, йода, салициловой кислоты и др.

Изготовлены мазь и линимент гризеофульвина для нанесения на пораженные участки кожи, ногти. Эти препараты вызывают четкий терапевтический эффект без нежелательного действия.

Пимафуцин (натамицин) — антибиотик с таким же как у гризеофульвина действием. Отличается от него тем, что не всасывается из желудоч­но-кишечного тракта, с поверхности кожи и слизистых оболочек. Применяют его при заболеваниях, вызванных дрожжевыми грибками, преимущественно при кандидомикозе полости рта, кишечника, влагалища, отомикозах, кандидозе кожи и ногтей в виде таблеток, свечей, крема, суспензии для местного при­менения. От приема таблеток иногда может быть тошнота, рвота; от крема, свечей — раздражение, чувство жжения.

Ламизил (тербинафин) — производное аллиламинов, подавляет ран­ний этап синтеза стеринов в клетке грибка. По спектру действия похож на гризеофульвин, но оказывает фунгицидное действие на Candida albicans, поэтому он эффективен при инфекционном процессе, устраняет опасность рецидива.

Применяют его в виде таблеток для приема внутрь и в виде мази для наружного применения. Нежелательные эффекты возникают реже, чем от гризеофульвина, но все же его не следует назначать беременным и кормящим женщинам.

Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В — основные препараты для лечения всех форм кандидоза. Они обладают фунгистатическими, а в высоких дозах фунгицидными свойствами. Нистатин и леворин очень плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их применяют для лечения поверхностных микозов.

Механизм действия полиеновых антибиотиков заключается в образовании комплексов со стеринами клеточной мембраны грибков, что ведет к повышению проницаемости цитоплазматической мембраны и потере клеткой низкомоле­кулярных водорастворимых соединений (катионы К⁺, NHJ, фосфаты, амино­кислоты и др.) и подавлению жизнедеятельности микроорганизмов.

Нистатин и леворин применяют для лечения молочницы и кандидоза же­лудочно-кишечного тракта. Препараты эффективны при наружном применении: в виде свечей и мазей их используют для лечения кандидозов кожи и слизистых оболочек. При кандидозе кишечника нистатин и леворин назначают внутрь в виде таблеток. Поскольку препараты плохо всасываются из желудочно-кишеч­ного тракта, при кандидозе дыхательных путей их целесообразно применять ингаляционно в виде растворов натриевых солей.

Токсичность нистатина и леворина незначительна, поэтому осложнения возникают редко, но иногда возможны тошнота, рвота, диарея.

Нистатин и леворин применяют для профилактики кандидозов при дли­тельном лечении антибиотиками широкого спектра действия.

При кандидозе кожи и слизистых оболочек применяют также водные и спиртовые растворы красителей, обладающие антисептическими свойствами: генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фуксин, бриллиантовый зеле­ный и др.

Синтетические препараты.

Амиказол эффективен в отношении дермато-фитов (трихофитон, микроспориум) и дрожжеподобных грибков рода Candida. Применяют только наружно в форме мази и присыпки.

Клотримазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия. Эффективен при дерматофитиях, кандидозах, оказывает антибактериальное и противопротозойное действие. Назначают при микозах кожи и урогенитальном кандидозе. Выпускают в форме мази и вагинальных таблеток. Препараты ундециленовой кислоты: мазь «Цинкундан», мазь «Ундецин», присыпка «Дустундан», мазь «Микоспетин». Применяют при эпидермофитии, дрожжевом дерматозе в виде мазей или присыпок. Содержа­щаяся в названных лекарственных формах ундециленовая кислота и её натриевая соль оказывают при местном применении фунгистатическое и фунгицидное действие, поскольку они нарушают обменные процессы в клеточных мембранах грибков.

Препараты «Декамин», «Октатион», «Микозолон», «Эсулан», «Хлорацетофос» имеют различную химическую структуру, выпускаются в виде мазей или спиртовых растворов, применяются только наружно для лечения эпидермофитии, руброфитии, микроспории, трихофитии.

Растворы йода: 1-2% спиртовые растворы йода, раствор Люголя, йодид калия, йодид натрия, дийодолеин. Оказывают противогрибковое и антимик­робное действие. При поверхностных микозах применяют местно, при глубоких внутрь.

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНЫХ МИКОЗОВ

Амфотерицин В — полиеновый антибиотик, обладающий широким спектром действия. Его применяют для лечения системного кандидоза и других глубоких микозов, что выгодно отличает его от других противогрибковых средств. Ам­фотерицин В активен и при тех микозах, возбудители которых устойчивы к другим препаратам, например при североамериканском бластомикозе, различ­ных формах гистоплазмоза, криптококкоза, кокцидиомикоза, споротрихоза и др. Эффективность амфотерицина В усиливается при его сочетании с другими антибиотиками (например, с тетрациклином и рифампицином). В связи с плохим всасыванием из желудочно-кишечного тракта его назначают паренте­рально (внутривенно, эндолюмбально). Возможно также местное и ингаляци­онное применение антибиотика. Однако, препарат характеризуется высокой токсичностью: довольно часто возникают тошнота, рвота, диарея, лихорадка, головная боль, нарушения деятельности сердца, нефротоксичность, нарушения электролитного баланса, угнетении гемопоэза. Поэтому в педиатрии чаще при­меняют препарат а мф о глюка мин, представляющий собой смесь амфоте­рицина В с N-метилглюкаминовой солью.

Амфоглюкамин сопоставим по эффективности с амфотерицином В, но значительно менее токсичен. Он всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его можно назначать через рот для получения резорбтивных эффектов. По структуре и свойствам близок к амфоглюкамину препарат ми ко гептин. В связи с широким внедрением в практику синтетических противогрибковых препаратов амфотерицин В и его аналоги в педиатрической практике в насто­ящее время используются редко.

Синтетические противогрибковые препараты.

Флуцитозин (анкотил) назначают при системных кандидозах, особенно мочевых путей. Флуцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает в ЦСЖ. Возможна комбинация флуцитозина с амфотерицином при кандидозном сеп­сисе или в случае развития резистентности к одному из препаратов. Побочными эффектами могут быть: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, кожные сыпи, головокружение, галлюцинации, лейкопения, анемия, повышение активности печеночных ферментов.

Кетоконазол (низорал) — показания аналогичны таковым для флу-цитозина.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, гепатотоксичность, головная боль, лихорадка, гинекомастия, подавление функции надпочечников.

Миконазол (дактарин) показания аналогичны таковым для флуцито-зина и кетоконазола, однако миконазол плохо всасывается из желудочно-ки­шечного тракта, поэтому его вводят внутривенно. Миконазол подвергается биотрансформации в печени, поэтому его не назначают при ее патологии. Нельзя назначать с амфотерицином из-за возможного антагонизма.

Побочные эффекты: зуд, сыпь, лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея, флебиты, гипонатриемия, почечная недостаточность, психоз, сердечные арит­мии, тромбоцитопения, анемия.

Флуконазол (дифлюкан) спектр действия препарата подобен кетоко-назолу, однако препарат менее токсичен, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его назначают и через рот, и внутривенно. Хорошо проникает в ЦСЖ и мозг, медленно выводится из организма, поэтому его можно принимать 1 раз в день.