103. Нитрофураны, производные оксихинолина.

Это синтетические противомикробные препараты, содержащие нитрогруппу в 5-м положении и различные заместители во 2-м положении фуранового ядра.

К основным нитрофурановым препаратам относятся нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин) и фуразолидон.

Нитрофураны эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков, шигелл, сальмонелл, анаэробов и др.), а также трихомонад, лямблий, спирохет, некоторых хламидий. Механизм противомикробного действия различных нитрофуранов принципиально одинаков. Они подавляют мик роорганизмы, которые обладают редуктазами, восстанавливающими нитрогруп пу. Образующиеся в процессе такого метаболизма (летальный синтез) токсичные вещества повреждают клеточную стенку, необратимо блокируют НАДН, цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и ряд других биохимических процессов. В результате названных процессов нарушается функция цитоплазматической мембраны и возникает бактерицидный эффект. Кроме того, как сами нитрофураны, так и их восстановленные метаболиты могут образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами, что приводит к ингибированию синтеза ряда белков, то есть имеет место бактериостатическое действие.

Отличительной чертой нитрофуранов является то, что они не нарушают иммунную защиту, а напротив, несколько повышают сопротивляемость орга низма к инфекции (отмечено увеличение фагоцитарного индекса лейкоцитов и титра комплемента). Нитрофуран подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления токсикоза при сохранении возбудителя инфекции в организме. Под влиянием названных препаратов микробы теряют способность вырабатывать антифаги и теряют устойчивость к фагоцитозу.

Выводятся нитрофураны преимущественно в неизмененном виде путем секреции в проксимальных канальцах почек. Названные вещества — слабые кислоты. Они диссоциируют в щелочной моче, что препятствует их реабсорбции и ускоряет экскрецию. Одновременное назначение веществ, подкисляющих мочу (аскорбиновая кислота, салицилаты, кальция хлорид), способствует пре вращению нитрофуранов в целые (липидорастворймые) молекулы, подвергающиеся реабсорбции. Это может привести к задержке препаратов в организме и при повторных приемах к их накоплению и возникновению нежелательных эффектов.

В плазме крови нитрофураны находятся недолго, поэтому в ткани они проникают мало, в ликвор не попадают совсем.

Фурацилин действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Применяют его местно для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов, а также для промывания полостей.

Фуразолин отличается преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Применяют его внутрь при лечении инфекций почек и мочевыводящих путей, стафилококковых энтеритов, раневой инфекции, рожистого воспаления, эмпиемы и др.

Фурадонин активен в отношении грамположительных и грамотрицатель-ных микроорганизмов. Назначают внутрь. Быстро всасывается и очень быстро выводится почками в неизмененном виде, поэтому в плазме крови возникает очень небольшая, а в моче высокая концентрация. Его применяют для лечения инфекционных заболеваний мочевыводящих путей (пиелиты, пиелонефриты, циститы, уретриты).

Фурагин эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Применяют внутрь (преимущественно при заболе ваниях мочевых путей) и местно для промывания свищей, гнойных ран, ожогов и др. При тяжелых формах инфекционных заболеваний (сепсис, раневая и гнойная инфекция, пневмонии и др.), вызванных стафилококками, стрепто кокками, кишечной палочкой и другими чувствительными к препарату возбу дителями, внутривенно вводят калиевую соль фурагина (фурагин растворимый, солафур).

Фуразолидон, по сравнению с остальными нитрофуранами, характеризуется более выраженным влиянием на грамотрицательные микроорганизмы. Кроме того, он эффективен для лечения лямблиоза и обладает противотрихо монадной активностью. Слабо влияет на возбудителей гнойной и газовой инфекции. Назначают внутрь. Он хорошо всасывается, проникает во многие ткани и жидкости (кроме ЦСЖ и мозга). Применяют фуразолидон при дизен терии, паратифе, пищевых сальмонеллезных токсикоинфекциях, лямблиозе, а также для лечения трихомонадных кольпитов и уретритов.

Для лечения стафилококковых инфекций синергистами нитрофуранов яв ляются пенициллины, аминогликозиды, макролиды; при заболеваниях, вызван ных грамотрицательными микроорганизмами, — левомицетин и .тетрациклины.

Нитрофураны малотоксичны, но являясь окислителями, у новорожденных и грудных детей могут вызвать гемолитическую анемию и метгемоглобинемию. Для профилактики этого осложнения одновременно с названными препаратами необходимо принимать глюкозу, витамин Е и другие восстанавливающие вещества. При длительном применении высоких доз нитрофуранов или у больных с нарушенной выделительной функцией почек могут наблюдаться нейроток сические реакции, проявляющиеся в виде симметричных парестезии, парезов, мышечных дистрофий, нарушений* зрения, слуха. Иногда нитрофураны вызы вают нарушение функции органов дыхания (одышка, сухой кашель, озноб, внезапное повышение температуры), легочный фиброз. Фуразолидон ингиби рует моноаминоксидазу (МАО), поэтому его нельзя назначать одновременно с веществами, инактивируемыми этим ферментом (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон и др.), а также с другими препаратами, ингибирующими МАО (нуредал), и трициклическими антидепрессантами; из пищи необходимо исключить продукты, содержащие тирамин (сыр, сливки, творог). В противном случае может возникнуть резкое сужение сосудов, гипертонический криз, вы званные эндогенными катехоламинами и их всосавшимися из ЖКТ предшественниками.

Оксихинолина производные — синтетические противомикробные средства, являющиеся производными оксихинолина. В медицинской практике используют главным образом производные 8-оксихинолина (нитроксолин, хинозол, хиниофон, энтеросептол) и 4-оксихинолина (кислоту оксолиниевую).

Энтеросептол — производное 8-оксихинолина, содержащее йод и хлор. При приеме внутрь практически не всасывается, поэтому его применяют в качестве антибактериального препарата при энтероколитах, амебной и бактериальной дизентерии, протозойньгх колитах, гнилостной диспепсии и других инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Мексаформ — комплексный препарат, содержащий, помимо энтеросептола, фанхинон, — соединение, обладающее противомикробным и амебоцидным действием, а также М-холинолитик и спазмолитик оксифенония бромид. Мексаформ назначают при расстройствах пищеварения, сопровождающихся явлениями брожения, метеоризмом, а также при неспецифических поносах и гнилостной диспепсии.

Мексаза, помимо энтеросептола и фанхинона, содержит ферментные препараты бромелина (бромелаин) и панкреатина, а также дигидрохолевую кислоту. Мекеазу применяют при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся расстройствами пищеварения, в том числе при недостаточной функции поджелудочной железы, расстройствах секреции желудочного и кишечного сока, бродильной и гнилостной диспепсии и т. п.

Энтеросептол также входит в состав некоторых лекарственных форм для наружного применения, например, мази «Дермозолон», содержащей, кроме того, глюкокортикоид — преднизолон. «Дермозолон» применяют при инфицированных экземах, поверхностных язвах, грибковых поражениях кожи и пр.

Хиниофон (ятрен) — производное 8-оксихинолина, содержащее йод. Он подавляет активность грамотрицательных микроорганизмов и амеб. Назначают его внутрь и парентерально при амебной дизентерии и язвенных колитах, а также местно в виде мазей, присыпок и растворов для лечения гнойных ран, ожогов, язв.

Интестопан — препарат, близкий по действию и показаниям к энтеро-септолу, но, в отличие от первого, не содержащий йода.

Хлорхинальдол содержит в молекуле 2 атома хлора. Он подавляет грамположительные и грамотрицательные бактерии. Применяют его при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, вызванных стафилококками, протеем и другими энтеробактериями, при дисбактериозе, а также при лямблиозе и амебиазе.

Нитроксолин (5-НОК) противомикробный препарат широкого спектра. Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также на некоторые грибки (рода Candida и др.). Он, в отличие от вышеназванных производных 8-оксихинолина, при приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится в неизмененном виде почками, создавая в моче высокую концентрацию. Назначают нитроксолин при инфицировании мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит и пр.), а также для профилактики инфекционных осложнений после операций на органах урогенитального тракта. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают диспепсические расстройства, аллергические сыпи. Более тяжелые нежелательные эффекты (нарушения функции центральной нервной системы) могут возникнуть у больных с нарушенной выделительной функцией почек.

Кислота оксолиниевая (грамурин) — противомикробное средство широкого спектра действия из группы хинолонов (4-оксихинолинов), особенно эффективное для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Наиболее чувствительны к ней кишечная палочка, протей и клебсиеллы. Оксолиниевая кислота часто оказывается эффективной при лечении заболеваний, вызванных штаммами возбудителей, устойчивыми к действию антибиотиков. Механизм ее противомикробного действия -угнетение активности клеточных ферментов микроорганизмов. При приеме через рот она хорошо всасывается и очень быстро выводится почками в неизмененном виде, поэтому применяют ее преимущественно при инфекциях мочевых путей (циститы, пиелонефриты, цистопиелиты и др.). Наиболее активен препарат при острых процессах. При применении оксолиниевой кислоты у детей могут наблюдаться диспепсические расстройства, аллергические реакции, повышенная возбудимость центральной нервной системы (нарушение сна, беспокойство, увеличение судорожной готовности), головная боль, тахикардия, слабость. Она может нарушать инактивацию в печени некоторых лекарственных препаратов (непрямых антикоагулянтов, синтетических антидиабетических и противоэпилептических средств). Оксолиниевая кислота противопоказана при эпилепсии, новорожденным и детям с патологией печени, беременным и кормящим женщинам.

Пипемидиновая (палин, пипрам) и пиромидиновая кислоты — уроантисептики из группы хинолонов (4-оксихинолинов). По хими ческому строению, механизму действия, антибактериальному спектру, ослож нениям и противопоказаниям названные препараты .сходны с оксолиниевой кислотой. Отличаются от последней несколько большей активностью. Назначают пипемидиновую и пиромидиновую кислоты при острых и хронических инфекциях мочевых путей, преимущественно у взрослых, поскольку опыта применения данных противомикробных средств у детей до 14 лет еще недостаточно.