64. Сердечные гликозиды: лечебный эффект, синергисты сердечных гликозидов, особенности действия в детском возрасте.

Сердечные гликозиды — безазотистые соединения растительного происхож­дения, характеризующиеся кардиотоническим действием. Сердечные гликозиды содержатся в нескольких видах наперстянки (шерс­тистая, пурпуровая, ржавая), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, обвойнике греческом, морском луке, олеандре, желтушнике раски­дистом и других растениях. Из них основное значение имеет наперстянка. Из ее листьев получают Химически чистые гликозиды: дигитоксин (из на­перстянки пурпуровой), дигоксин, целанид (изоланид) и ацетилдигитоксин(адацин)(из наперстянки шерстистой). К числу химически чистых препаратов относится и строфантин из семян тропических многолетних лиан — строфанта гладкого и строфанта Комбе. Выпускают их в виде таблеток и ампулированных растворов, содержащих точно известные количества активного вещества без каких-либо примесей.

Новогаленовые препараты: коргликон из листьев май­ского ландыша, содержащий сумму его гликозидов, основным из которых является конваллятоксин; адонизид из травы горицвета весеннего, содер­жащий гликозиды цимарин и адонитоксин.

Основной недостаток но­вогаленовых препаратов заключается в их непостоянной активности.

Полусентетические : бетаметилдигоксин, строфантидина аце­тат и др.

Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стеро­идный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лактоновое кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом; если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так как они обнаружены в секрете из кожных желез жаб. Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содер­жат по 4—5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) по 2—3 группы, а неполярные (дигитоксин) — не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше — в липидах.

По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > ацедоксин > бета-метилди­гоксин > дигоксин > целанид > строфантин >конваллятоксин.

Фармакодинамика. К числу основных лечебных эффектов названных пре­паратов следует отнести: положительный инотропный (увеличение силы сер­дечных сокращений) и отрицательный хронотропный (урежение частоты сер­дечных сокращений).

Сердечные гликозиды взаимодействуют с сарколеммной Na⁺, К⁺-АТФазой, являющейся рецептором для эндогенных дигиталисоподобных веществ — кардиодигинов. Кардиодигины — олигопептиды, вырабатывающиеся в гипотала­мусе, их структура и функция сейчас интенсивно изучается. Положительный инотропный эффект гликозидов обусловлен угнетением Na⁺, К⁺-АТФазы при­мерно на 35%. Следует подчеркнуть, что у детей сродство рецепторов к сер­дечным гликозидам меньше, чем у взрослых.

Существует ряд представлений о возможном механизме ингибирования Na, К-АТФазы сердечными гликозидами:

1) прямое влияние, например, за счет нарушения связывания АТФ с молекулой фермента;

2) аллостерическое влияние, например, гликозид может связаться с фосфолипидами мембраны непосредственно вблизи от активных центров фермента и этим изменить его конформацию и подвижность.

Торможение Na⁺, К⁺-насоса приводит к увеличению внутриклеточного Na⁺ и Са². В цитоплазме Са²⁺ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, активирует АТФазу миозина, следствием чего и яв­ляется увеличение силы сокращений миофибрилл. При уменьшении тормозя­щего влияния сердечных гликозидов — эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% появляется токсический эффект.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление Са²⁺ в кардиомиоциты также за счет других механизмов:

1. Гликозиды вызывают конформационные изменения компонентов клеточ­ной мембраны, делая мембрану более проницаемой для него.

2. Проникая внутрь клетки, сердечные гликозиды увеличивают мобилизацию внутриклеточного Са²⁺ из саркоплазматического ретикула и митохондриальных мембран.

3. Сердечные гликозиды обеспечивают транспорт Са²⁺ в клетку за счет образования с ним во внеклеточной среде хелатных комплексов.

Сердечные гликозиды влияют и на уровень внутриклеточного К⁺, нарушают возврат К+ в клетку, что может привести к гипокалигистии, наблюдаемой от приема токсических доз. Снижая поступление К⁺ в клетку, сердечные гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии. Терапевтические дозы сердечных гликозидов увеличивают содержание этого иона в клетке, сказывается ликвидация сердечными гликозидами гиперадьдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.

Улучшение гемодинамики способствует метаболизму альдостерона в печени, снижению секреции ренина, активирующего РААС, а также за счет снижения реакции почек на минералокортикоиды . Нормализация уровня минералокортикоида в организме устраняет чрезмерную экскрецию К⁺, что сопро­вождается возрастанием содержания данного иона в плазме крови и в тканях.

Сг могут нарушать обратный захват катехоламинов пресинаптическими окончаниями адренергических нервных волокон и увеличивать их высвобож­дение из лабильного депо.

Механизмы воздействия сердечных гликозидов на обмен Са²⁺, Na⁺, К⁺, энергетический баланс клеток и др. являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию, то есть отрицательный хронотропный эффект. СГ увеличивают освобождение ацетилхолина из окон­чаний и возникает вагомиметический эффект. В результате замедляется сину­совый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляется автоматизм в эктопических очагах предсердий. Кроме того, сенситизация барорецепторов усили­вает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, что уменьшает поток симпатических импульсов к сердцу. Это также способствует замедлению ритма, проводимости и понижению возбудимости.

Распределение сердечных гликозидов в порядке убывание степени выраженвости положительного инотропного и отрицательного хронотрошюго эффектов

Положительный инотропный	Отрицательный хронотропный
Строфантин	Дигитоксин
Изоланид	Ацедоксин
Дигоксин	Дигоксин
Ацедоксин	Изоланид
Дигитоксин	Строфантин

СГ одновременно снижают потребность миокарда в кислороде и расходование энергии. Кроме того, устраняется вызываемая кальцием активация протеолитических ферментов, приводящая к возникновению микронекрозов.

Итак, сердечные гликозиды в терапевтических дозах вызывают положи­тельный инотропный и отрицательный хронотропный эффекты,увеличивается минутный объем сердца, повышается общее артери­альное давление, особенно если оно было низким, происходит разгрузка венозной части боль­шого круга кровообращения и снижается венозное давление в нем, уменьшается приток крови к сердцу (преднагрузка), его растяжение во время диастолы, напряжение, которое необходимо производить мышце сердца для выталкивания крови из его полостей, уменьшается остаточный объем крови, снижается ее давление на стенку желудочков во время диастолы, устраняется сдавление сосудов под эндокардом, улучшается кровообращение сердца, устраняется его ишемия, улучшается обмен миокарда, сдвигая его в аэробную сторону и увеличивая образования АТФ, происходит разгрузка малого круга, снижение давления в его сосудах, улучшается газообмен. В результате в артериальной крови содержание кислорода возрастает, а углекислоты — снижается; исчезает цианоз, снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров, устраняется одышка и высокое ОПСС(постнагрузка). Устраняются отёки.

Синергисты сердечных гликозидов: синергисты гликозидов потенцируют их действие только тогда, когда либо нарушены процессы жиз­недеятельности миокарда, на которые синергист способен оказать влияние, либо тогда, когда его содержание в организме снижено. Назначают, как правило, не более 1-2. К этим препаратам относят витамины: В1(кокарбоксилаза), В₃, В₆, B12, В_с и Е, стероидные анаболизанты (неробол и др.), а также калия оротат, метилурацил, панангин/аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсу­лин, глюкоза).