9.3. Гормоны местного действия

Если гормоны, вырабатываемые железами внутренней секре­ции, попадают в кровь и через нее — в органы мишени, то влия­ние гормонов местного действия обычно ограничено и распрост­раняется только на близлежащие клетки. Данные гормоны синте­зируют либо специализированные клетки, рассеянные в ткани, либо сами паренхиматозные клетки органа. Между истинными гормонами и гормонами местного действия нет принципиальной разницы, так как они выполняют роль химических сигналов, ко­ординирующих функцию клеток и тканей. Либерины и статины гипоталамуса можно отнести к гормонам местного действия, так как они регулируют функцию близко расположенного гипофиза. К гормонам местного действия относятся гистамин и серотонин, производные гистидина и триптофана, простагландины, кинины и гормоны пищеварительного тракта.

Простагландины, тромбоксаны, простациклины — внутриклеточные регуляторы обмена веществ; синтезиру­ются почти во всех органах и тканях из арахидоновой кислоты — полиненасыщенной жирной кислоты. Их функция тесно взаимо­связана с системой аденилатциклаза—цАМФ. Спектр их действия достаточно широкий: они влияют на гемодинамику почек, сокра­тительную функцию гладких мышц и др. Сейчас известно 14 простагландинов. Они нашли широкое применение в медицинской практике и в животноводстве.

Кинины — эта группа небольших пептидов, построенных из остатков 9 аминокислот. Основные из них — брадикинин и лизилбрадикинин (каллидин). Кинины образуются в тканях из предше­ственников пептидной природы — киногенов. Срок жизни кини- нов невелик — 20...30 с. Действие их заключается в расслаблении гладких мышц кровеносных сосудов, т. е. они обладают сосудорас­ширяющим эффектом. Брадикинин — самое сильное сосудорас­ширяющее вещество в организме, снижает кровяное давление. Кинины повышают проницаемость капилляров, вызывают боль при воспалении. Полагают, что кинины наряду с гистамином и простагландинами участвуют в развитии воспалительной реакции.

Опиоидные (эндогенные) пептиды — эндорфины и энкефали- ны — являются индукторами ощущений удовольствия, приятного настроения, состояния эйфории, что объясняется их прямым мор- финоподобным действием на опиоидные рецепторы центральной нервной системы. Они же оказывают болеутоляющее действие, влияют на кровяное давление, двигательную функцию, температу­ру тела и т.д. Это пептиды, состоящие из 5...31 аминокислотного остатка, образуются из предшественника проопиокортина (моле­кулярная масса 29 000, 265 аминокислотных остатков) путем се­лективного гидролиза. Они могут образовываться и при гидролизе белков корма.

Гормоны пищеварительного тракта — их извест­но более 20, наиболее изучены гастрин I и гастрин II (состоящие соответственно из 17 и 14 аминокислотных остатков); регулируют секрецию желудочного сока.

Прогастрин (34 аминокислотных остатка), секретин (27 амино­кислотных остатков), сомастатин образуются в пищеварительном тракте и участвуют в регулировании функции пищеварения.

Лептин; адреномедуллин; белки, родственные паратиреоидному гормону; факторы роста эндотелия сосудов и фибробластов по своему действию относятся к гормонам. Гены этих гормонов ак­тивно экспрессируются в различных тканях, которые могут синте­зировать и выделять соответствующие гормоны в межклеточное пространство и кровь. Лептин — гормон ожирения, синтезиру­ется в адипоцитах. Органом-мишенью является центральная не­рвная система, через которую лептин снижает аппетит, уменьшает запасы жира в жировых депо. Адреномедуллин — гормон, состоящий из 52 аминокислотных остатков, обладает сильным со­судорасширяющим эффектом. Белки, родственные па- ратиреоидному гормону, кроме регуляции обмена каль­ция, оказывают сосудорасширяющее действие в непосредствен­ной близости от места своего синтеза.

Контрольные вопросы и задания

1. Что такое гормоны, какие способы их классификации вы знаете? 2. Пере­числите гормоны гипофиза и гипоталамуса. Какова их химическая природа? 3. Перечислите гормоны поджелудочной железы. Каковы их функции? 4. Пере­числите гормоны надпочечников. Каковы их функции? 5. Перечислите гормоны щитовидной железы. Какова их роль в регуляции метаболизма? 6. Перечислите гормоны паращитовидной железы. Какова их роль в жизнедеятельности организ­ма? 7. Перечислите половые гормоны. Каковы их функции? 8. Каков механизм действия гормонов — мембраноопосредованный и внутриклеточный?

10. ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ

Обмен веществ и энергии лежит в основе жизнедеятельности любого организма. Образующаяся в процессе обмена веществ энергия используется для поддержания температуры тела, совер­шения работы, роста и развития организма, обеспечения структур и функций всех клеточных элементов. Обмен веществ и обмен энергии неразрывно связаны между собой и включают два про­цесса — ассимиляцию (анаболизм) и диссимиляцию (катаболизм).

Катаболизм и анаболизм. К ат а б о л и з м — это процесс рас­щепления сложных органических молекул до более простых конеч­ных продуктов. Углеводы, жиры и белки, поступившие извне с кор­мами и присутствующие в самой клетке в качестве запасных ве­ществ, распадаются в последовательных реакциях до таких соеди­нений, как молочная кислота, С0₂ и аммиак. Катаболические про­цессы сопровождаются высвобождением энергии, заключенной в сложной структуре больших органических молекул. Эта энергия запасается в молекулах АТФ (аденозинтрифосфата) и частично в богатых энергией водородных атомах кофермента НАДФН₂ — ни- котинамидадениндинуклеотидфосфата, находящегося в восстанов­ленной форме. Ферментативное расщепление белков, углеводов, липидов происходит последовательно через ряд этапов. На первой стадии полисахариды распадаются до моносахаридов, жиры — до жирных кислот, глицерина и других компонентов, а белки — до аминокислот. Все эти компоненты на второй стадии катаболизма превращаются в еще более простые соединения: гексозы, пентозы и глицерин расщепляются до пировиноградной кислоты (пируват), затем до активированной уксусной кислоты — ацетил-коэнзима А. Расщепление жирных кислот и большинства аминокислот также завершается образованием ацетил-КоА. На третьей стадии катабо­лизма ацетил-КоА вступает в цикл лимонной кислоты, где проис­ходит его окисление до СО₂ и Н₂О. Схематическое изображение стадий катаболизма представлено на рисунке 10.1.

Анаболизм (ассимиляция), или биосинтез, происходит од­новременно с катаболизмом, при котором из малых молекул- предшественников синтезируются белки, нуклеиновые кислоты и другие макромолекулярные компоненты клетки, причем этот про­цесс требует затраты энергии. Источником энергии служат макро- эргические молекулы АТФ, которые распадаются до АДФ и неор­ганического фосфата, а также НАДФН₂. Биосинтез протекает так­же последовательно.

Синтез белков начинается с образования а-кетокислот и дру­гих предшественников. На второй стадии происходит аминирова- ние а-кетокислот — образуются а-аминокислоты. Затем из ами­нокислот строятся полипептидные цепи и образуются различные белки. Таким же образом синтезируются липиды.

Клетка представляет собой основную единицу всех живых организмов, где происходит обмен веществ.

В процессе эволюции возникли клеточные органеллы, которые обеспечивают последовательность основных химических реакций: ядро, митохондрии, эндоплазматический ретикулум (эндоплазма- тическая сеть), рибосомы, лизосомы, микросомы.

Биохимические процессы происходят в клетке в определенной последовательности с участием ферментов. Ферменты локализо­ваны в отдельных клеточных структурах, которые специализиро­ваны в обмене веществ (рис. 10.2).

Основные клеточные структуры, в которых происходят биохими­ческие реакции. Ядро локализовано в средней части клетки, окру­жено двойной мембраной, содержит хроматин (ДНК + белок) — носитель генетической информации. Внутри ядра находится яд­рышко, где синтезируется рибосомальная РНК. Наружная мемб­рана ядра связана с аппаратом Гольджи, где происходит секреция метаболитов.

Рибосомы расположены на поверхности эндоплазматической сети, где происходит синтез белковой молекулы, или в свободном состоянии в цитозоле.

Митохондрии имеют внутреннюю и внешнюю мембраны, это «энергетические станции» клетки. В них происходят окислитель- но-восстановительные реакции и синтезируется АТФ.

Лизосомы содержат гидролитические ферменты. В них проис­ходит расщепление белков, углеводов и других соединений, под­лежащих лизису, а также веществ, поступивших путем пиноцитоза и фагоцитоза. Апоптоз — запрограммированная гибель клеток, лизис клеток, утративших свои функции, — осуществляется с уча­стием лизосомных ферментов.

Рис. 10.2. Строение эукариотической клетки:

/ — ядро; 2—ядрышко; 3 — шероховатый эндоплазматический ретикулум; 4— гладкий эндо- плазматический ретикулум; 5— цитозоль, 6— рибосомы; 7—лизосома; 8 — плазматическая мембрана; 9— митохондрия; 10— пероксисома; II — аппарат Гольджи

Микросомы (пероксисомы) содержат оксидазы, окисляющие чужеродные вещества — ксенобионты (лекарственные вещества, ароматические соединения).

Цитозоль (цитоплазма) содержит ферменты различного назна­чения.

Основные этапы обмена веществ. Первый этап — пищеваре­ние — процесс механической и химической обработки составных частей пищи в пищеварительных органах — распад углеводов до моносахаридов, белков до аминокислот, липидов до глицерина и жирных кислот и всасывание.

Второй этап — промежуточный обмен. Тканевый обмен вклю­чает распад продуктов переваривания, образование различных промежуточных соединений и конечных продуктов обмена.

Третий этап — образование и выделение конечных продуктов обмена из организма.

В процессе обмена веществ в организме образуются метаболи­ты, которые принимают участие в химических реакциях обмена веществ и влияют на их течение: аминокислоты, жирные и арома­тические кислоты, пуриновые и пиримидиновые основания, про­стые сахара, амины, гормоны, витамины и др.

Одни и те же вещества могут быть метаболитами для одних организмов и конечным продуктом обмена для других. Например, СН₃СНОНСООН — молочная кислота, у млекопитающих это ме­таболит, окисляется до СО, и Н₂0; у молочнокислых бактерий это конечный продукт обмена.

Мочевая кислота — конечный продукт обмена пуринов (у чело­века, птиц, рептилий). У других млекопитающих метаболит пре­вращается в аллантоин и другие продукты.

Выделение энергии из питательных веществ в процессе обмена веществ происходит ступенчато.

На первом этапе при гидролизе белков до аминокислот, угле­водов до глюкозы, жира до жирных кислот и глицерина выделяет­ся 0,6 % энергии углеводов, 1 % энергии липидов.

На втором этапе при окислении до ацетил-КоА: СН₃—СО— КоА выделяется '/₃, при окислении СН₃СО—S—КоА до С0₂ и НгО — ²/з энергии. Около 40 % энергии превращается в теплоту, а около 60 % используется для синтеза АТФ.

У сельскохозяйственных животных различают основной обмен, обеспечивающий поддержание жизнедеятельности, и продуктив­ный, обеспечивающий продуктивность. Например, корова массой 500 кг и продуктивностью 20 кг молока потребляет 15 кормовых единиц, из них 5 кормовых единиц затрачиваются на основной обмен и 10 кормовых единиц — на продуктивный обмен.

Методы изучения обмена веществ разнообразны. Общей харак­теристикой обмена веществ является дыхательный коэффициент (ДК), который учитывает количество кислорода, поглощаемого за определенный отрезок времени, и количество диоксида углерода выделяемое за это время: ДК = С0₂/0₂. Дыхательный коэффици­ент для углеводов равен 1. Так, при окислении одной молекулы глюкозы затрачивается шесть молекул кислорода и образуется шесть молекул диоксида углеоода:

Выделение энергии при окислении 1 г вещества составляет- для углеводов (ДК=1) 4,1ккал (17,22кДж), для жиров (ДК = 0,7) 9,2 ккал (38,64 кДж), для белков (ЦК = 0,8) 4,1 ккал (17,22 кДж).

Как видно из представленных данных, при окислении липидов выделяется в 2 раза больше энергии, чем при окислении углеводов и белков (1 ккал = 4,2 кДж). Для изучения обмена веществ широко применяют балансовые опыты. При этом учитывают количество веществ, поступивших с кормом за определенный срок (за сутки) и выделившихся из организма азота, углерода, фосфора, кальция и т. д. В результате анализа баланс определяют как положитель­ный, если вещество откладывается в организме, и как отрицатель­ный, если из организма выделяется вещества больше, чем посту­пает с кормом.

Метод меченых атомов позволяет проследить судьбу отдельных соединений в процессе обмена веществ, оценить их участие в ме­таболизме и выделение из организма. Многие вопросы по обмену веществ можно изучать с использованием метода культуры клеток или на изолированных органах.

Биологическое окисление. Биологическое окисление — это окислительно-восстановительные реакции, происходящие в клет­ках с участием ферментов, служащие источником энергии в орга­низме.

Химизм горения и биологического окисления, например глю­козы, можно представить общей схемой:

С₆Н₁₂0₆ + 60, 6С0₂ + 6Н₂0 + 686 ккал (на 1 грамм-молекулу).

Но имеются и отличия:

горение происходит при высокой температуре, а тканевое окисление — при 37 °С;

горение в воде невозможно, а тканевое окисление происходит в водной среде;

при горении энергия высвобождается моментально в виде теп­лоты, а при биологическом окислении энергия высвобождается ступенчато, аккумулируется в молекулах АТФ.

Окисление в тканях может происходить:

за счет присоединения кислорода;

вследствие потери или отнятия от водорода электрона.

Под окислением понимают все химические реакции, в основе которых лежит отдача электронов и увеличение положительных валентностей. Если одно вещество окисляется, то другое восста­навливается, т. е. присоединяет электроны.

Окислительно-восстановительные реакции — это перенос электро­нов, иногда и протонов.

Биологическое окисление — это совокупность окислительно- восстановительных реакций переноса электронов, происходящих в клетках.

Субстратное окисление — это отнятие электронов от промежу­точных продуктов обмена углеводов, жиров и белков. Катализиру­ется дегидрогеназами.

Тканевое дыхание — разновидность биологического окисле­ния, при котором акцептором электрона служит кислород.

Окисление в дыхательной цепи — это ферментативный пере­нос электронов от субстрата к кислороду по дыхательной цепи. Ферменты тканевого дыхания находятся в митохондриях, они :трого упорядочены, обеспечивают передачу электронов и прото­нов от субстрата к кислороду, их называют метаболонами.

Различают четыре группы ферментов: пиридинзависимые де-

гидрогеназы; флавиновые ферменты; убихинон (кофермент Q); цитохромная система.

Пиридинзависимые дегидрогеназы — к этой группе относится свыше 150 ферментов. Коферментами их явля­ются никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ⁺).

НАДФ⁺ отличается от НАД⁺ тем, что у 2-го углеродного атома рибозы атом водорода гидроксильной группы замещен остатком фосфатной кислоты:

Флавиновые ферменты — различают свыше 30 флавиновых ферментов. Коферментом их является флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмононуклеотид (ФМН):

ФМН построен из молекулы витамина В₂ и остатка фосфорной кислоты, а ФАД представляет собой ФМН, соединенный через фосфорную кислоту с АМФ. Восстановление ФАД (или ФМН) происходит путем переноса атомов водорода (и двух электронов) от субстрата RH₂ в положение 1 и 10 молекулы рибофлавина:

Убихинон (кофермент Q) относится к очень широко рас­пространенным коферментам. По химической природе представ­ляет собой 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон с изопреновой цепью в 6-м положении. Число остатков изопрена в боковой цепи — 10. Восстановленная форма флавиновых ферментов (ФАДН₂, ФМНН₂) в цепи дыхательных катализаторов передает атомы водорода (протоны и электроны) KoQ. Как всякий хинон, KoQ может существовать как в окисленной, так и в восстановлен­ной форме (R-изопреноидная боковая цепь):

Цитохромная система — цитохромоксидазы.

Эти четыре группы ферментов осуществляют перенос протонов и электронов от окисляемых веществ на кислород (рис. 10.3). Электроны, отщепленные от субстрата, передаются по дыхатель­ной цепи до кислорода, где образуется молекула воды. В дыха­тельной цепи имеются механизмы, обеспечивающие синтез моле­кулы АТФ.

Биологическое окисление субстрата начинается с отнятия во­дорода—дегидрирования. Это происходит с участием НАД (или НАДФ). Дегидрогеназы, отщепив водород от окисляемого веще­ства, передают его флавиновым ферментам (ФАД, ФМН). Актив­ной группой НАД является витамин В₅ — амид никотиновой кис­лоты. Принимая водород, он превращается в восстановленную форму (НАДН₂). Далее происходит восстановление ФАД (ФМН), где активной группой является витамин В₂. В дальнейшем атом водорода передается на убихинон и образуется его восстановлен­ная форма KoQ ∙ Н₂. Следующие ферменты дыхательной цепи — цитохромоксидазы. Эти хромопротеиды содержат железо, спо­собное изменять свою валентность Fe⁺² ↔ Fe⁺³. В ходе катали­тического процесса валентность железа изменяется обратимо. Раз­личают цитохромы b, , c и . Последовательность передачи электронов следующая:

а цитохром аа₃ (цитохромоксидаза) — конечным ферментом, не­посредственно взаимодействующим с кислородом. Окисленная форма Fe⁺³ принимает электроны от восстановленного цитохрома с, переходя в восстановленное Fe⁺². Переносчиками электро­нов являются также белки, содержащие железо в виде ионов (не входящее в структуру гена). В этих белках несколько атомов желе­за связано с остатком цистеина. Указанные ферменты находятся в строгой последовательности в фиксированном состоянии на внут­ренней мембране митохондрий, их называют метаболонами (рис. 10.3).

Окислительное фосфорилирование. Окислительное фосфорилирование происходит в митохондриях в процессе биологического окисления вдыхательной цепи. Высвобождающаяся энергия акку­мулируется в макроэргических соединениях АТФ. Энергия, осво­бождающаяся в процессе биологического окисления, только час­тично (около 40 %) рассеивается в виде теплоты, а большая часть (около 60 %) накапливается в форме макроэргических молекул АТФ. Молекула АТФ — это универсальный акцептор и донор хи­мической энергии в клетках. Гидролиз каждой макроэргической связи АТФ сопровождается выделением 7,3 ккал (30,66 кДж) энергии на 1 грамм-молекулу. В дыхательной цепи при переносе каждой пары электронов на один атом кислорода образуется три молекулы АТФ, т. е. отношение фосфора к кислороду равно трем: Р/О = 3. Молекулы АТФ синтезируются в определенных участках дыхательной цепи. На каждом этапе синтеза АТФ аккумулируется 8 ккал (33,6 кДж) энергии на каждую грамм-молекулу образовав­шейся АТФ.

Свободное окисление происходит без образования АТФ на на­ружной поверхности митохондрий с участием таких же фермен­тов, как внутри митохондрий. Промежуточные и конечные про­дукты окисления также не отличаются от продуктов, образующих­ся внутри митохондрий. Отличие состоит только в том, что в этом случае не образуются макроэргические соединения (АТФ). Сво­бодное окисление происходит также в пероксисомах цитоплазмы, где главным ферментом является пероксидаза (каталаза), окисля ющая Н₂О₂. Свободное окисление важно для поддержания темпе­ратуры тела в условиях холода, так как энергия, выделяющаяся при этом, рассеивается в виде теплоты.

Микросомальное окисление происходит в микросомах. В мем­бранах клеток имеется окислительная система, которая катализи­рует гидроксилирование различных субстратов:

Реакция происходит с участием кислорода и восстановленной формы НАДФ. При этом один атом молекулярного кислорода включается в R—ОН, другой идет на образование воды. Это так называемое монооксигеназное окисление. Фермент цитохром Р450 катализирует образование гидроксильных (—ОН) групп при синтезе желчных кислот, стероидных гормонов, катаболизме чу­жеродных соединений (ксенобионты).

Токсичность кислорода. Молекулярный кислород О₂ в клетках может образовать супероксидный анион О₂, который действует как окислитель (акцептор электрона) и как восстановитель (донор электрона).

Супероксид, пероксид водорода (Н₂О₂), гидроксильный ради­кал (-ОН) имеют высокую химическую активность, реагируют со многими веществами организма, оказывают повреждающее дей­ствие на липиды.

Активные формы кислорода способны отнимать водород из —СН₂-групп, жирных кислот, превращая их в свободнорадикаль- ные группы —СН—. Такой радикал жирной кислоты легко присо­единяет молекулу кислорода и превращается в пероксидный ради­кал жирной кислоты:

Такой радикал может отнимать водород от другой молекулы жирной кислоты. В результате возникает цепная реакция. Это пероксидное окисление липидов приводит к разрушению структуры мембран.

Защита от перекисного окисления — окисление каталазой, глу- татионпероксидазой (фермент, соединенный с селеном).

Витамин Е совместно с микроэлементом селеном может пре­дотвращать перекисное окисление липидов, так как токоферол может окисляться (отдавать электрон) с образованием малоактив­ного свободного радикала.

Контрольные вопросы и задания

1. Что такое катаболизм, анаболизм, метаболизм? 2. Назовите основные этапы обмена веществ. 3. Дайте характеристику биологического окисления. 4. Что такое окислительное фосфорилирование и чем отличается от свободного окисления?