41. Хронический миелолейкоз: определение, этиология, патогенез. Механизмы нарушения кроветворения. Клиническая картина. Лабораторная и инструментальная диагностика. Лечение. Прогноз и профилактика.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз.

ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией их до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов). ХМЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще в среднем и пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Этиопатогенез

Заболевание связано с мутацией ранней гемопоэтической клетки (стволовой клетки) в результате воздействия мутагенных факторов — ионизирующей радиации, химических факторов и др.

В соответствии с современными представлениями ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома. Суть данной транслокации состоит в том, что часть длинного плеча 22-й хромосомы перемещается на 9-ю, а часть 9-й — на 22-ю. Данное перемещение обозначается в цитогенетике так: t(9;22).

Вследствие этих перемещений 22-я хромосома значительно уменьшается в размерах и выглядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадельфийская. Результатом транслокации является образование химерного гена bcr-abl, которым кодируется специфический белок р210, обладающий тирозинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала как 9-й, так и 22-й хромосом. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе хронического миелолейкоза.

Аномальная тирозинкиназная активность аномального белка BCR-ABL определяет не только повышенное размножение клеток, но и их преимущества для роста, независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его. По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – БК ХМЛ.

Клональная природа ХМЛ доказана путем проведения цитогенетических (обнаружение Ph-хромосомы), молекулярно-генетических (выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) исследований.

Клиническая картина

Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ:

· хроническая

· прогрессирующая

· бластная фазы ХМЛ

Каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Заболевание начинается с хронической фазы, через несколько лет переходит в прогрессирующую фазу и затем — в бластный криз.

Обычно 85% пациентов ХМЛ находятся в хронической фазе на момент установления диагноза. Во время этой фазы болезнь обычно асимптоматична или малосимптомна, в этом случае заболевание выявляется случайно по анализам крови. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе могут ограничиваться общей слабостью, потливостью, иногда субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом подреберье, вызванная спленомегалией, боли в костях, суставах. Продолжительность хронической фазы варьирует и зависит от своевременной диагностики и лечения. В отсутствие лечения болезнь переходит в прогрессирующую фазу.

В настоящее время используются критерии ВОЗ для прогрессирующей фазы:

1) нарастание спленомегалии;

2) нарастание лейкоцитоза;

3) дополнительные цитогенетические аномалии;

4) тромбоцитопения <100×109/л;

5) базофилы в крови и костном мозге ≥20%;

6) миелобласты в крови и костном мозге 10–19%.

Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса, появление новых мутаций в гемопоэтической ткани и образование в костном мозге нового опухолевого клона, характеризующегося активной пролиферацией и блокадой дифференцировки и созревания клеток. Бластный криз — финальная стадия ХМЛ и клинически протекает как острый лейкоз с быстрой прогрессией и короткой продолжительностью жизни. Критерии бластного криза:

· бласты в периферической крови и в костном мозге ≥20%,

· экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных клеток.

Лабораторная диагностика

Клинический анализ крови и миелограмма.

Лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, однако степень выраженности его сильно варьирует.

В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз до 25×109/л со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает ХМЛ от лейкемоидной реакции — лейкоцитоза, связанного с другими заболеваниями, чаще воспалительной природы.

В прогрессирующую стадию степень лейкоцитоза увеличивается от 25–30 до 500–600×109/л и более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму в 10–150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В прогрессирующую фазу наблюдается подавление нормального гемопоэза — развиваются анемия и тромбоцитопения. В миелограмме наблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток.

Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%.

При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, что является важным признаком ХМЛ. Как правило, совокупность перечисленных факторов и является основанием для диагностирования ХМЛ.

Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу. Необходимо отметить, что направленная (векторная) терапия, подавляющая bcr-abl и продукцию тирозинкиназы, вызывает стойкую ремиссию. Данная цитогенетическая аномалия обнаруживается более чем у 95% больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5% пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни Ph-хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится. Это недифференцированное миелопролиферативное заболевание.

Инструментальная диагностика

Лечение

Варианты лечения ХМЛ:

· Химиотерапия

Традиционно продолжает занимать одно из важных мест в лечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препарата: гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран).

ü Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии и в дальнейшем в дозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес.

ü У гидроксимочевины показатель выживаемости выше, чем у миелосана. Но Миелосан всё же используют. Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис-метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение α-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100–150×109/л назначается 8 мг миелосана, при 90–100×109/л — 6–8 мг, при 60–80×109/л — 6 мг, при 30–50×109/л — 4 мг, при 15–20×109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15×109/л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза в неделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клеток-предшественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и в полной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен ­подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения миелосана с последующим снижением их числа.

· Прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб)

В настоящее время считается самой эффективной, направленной конкретно на подавление тирозинкиназы, которая содержится только в опухолевых клетках. Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который используется для лечения первой линии. Позже были синтезированы дазатиниб (Спрайсел), нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов.

· Биологическая терапия (интерфероны)

Используются препараты α-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон) в сочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ. Механизм действия интерферонов-α при опухолевых заболеваниях в настоящее время окончательно не изучен, однако клинический эффект ИФН у больных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевыми клетками и рецепторов к гормонам; с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: интерферон-α восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток.

Интерфероны способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном использовании препаратов интерферона-α для лечения больных в хронической фазе ХМЛ у 46–81% пациентов наблюдается полная клинико-гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется у 18–56%; причем отчетливый цитогенетический ответ у 10–44% больных. Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, цитарабина и иматиниба.

· Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК)

Обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего в начальную хроническую фазу. Однако в связи с посттрансплантационными осложнениями в настоящее время ТалКМ используется реже.

При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическая тактика вырабатывается после определения иммуноцитохимического варианта бластного криза. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов. Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин) и цитозинарабинозид, который в настоящее время присутствует в виде двух равноценных форм (цитозар или алексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозин-арабинозида, такие как «5+2» и «7+3». Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно в прогрессирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и выявляется лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащих винкристин и преднизолон, такие как восьмидневный курс VRP — винкристин, доксорубицин, преднизолон, COAP — циклофосфан, онковин, адриабластин, преднизолон.

Прогноз

Выживаемость при хронических миелопролиферативных болезнях при грамотной своевременно начатой терапии составляет около 20 лет. Если лечение не проводится, то пациент умирает в течение полутора лет.

Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100x109/л, тромбоцитопению менее 150x109/л, тромбоцитоз более 500х109/л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.

Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.

В целом переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, как правило, не превышающими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными вариантами.

Профилактика

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна.

После выявления заболевания наиболее важными факторами сохранения жизни и здоровья пациентов являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность пациента к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию.

Современное медикаментозное лечение пациентов с ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства пациентов. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности.

• Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации

• Рекомендуется всем пациентам с ХМЛ диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности.