Критерии ремиссии.

1. Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, может быть незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100×109/л).

2. Неполная клинико-гематологическая ремиссия — это состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток. Вслед за ремиссией, как правило, следует рецидив заболевания.

Прогноз.

Одним из самых главных прогностических критериев является возраст больного. У взрослых больных ОЛЛ критическим является возраст 30 лет. У 80–90% больных моложе 30 лет удается индуцировать ремиссию. Критический возраст для прогноза ОМЛ — 30–60 лет. Значимость пола для прогноза меньше, чем возраст. Однако у женщин ремиссии индуцируются достоверно чаще, чем у мужчин. Неблагоприятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкемия. Наличие нескольких неблагоприятных факторов приводит к резистентности к проводимой цитостатической терапии. По последним данным безрецидивные ремиссии более 5 лет наблюдаются у 30–40% у больных с ОЛЛ и 15–20% больных ОМЛ.

40. Хронический лимфолейкоз: определение, этиология. Механизмы нарушения кроветворения. Классификация. Основные клинические проявления в зависимости от стадии. Лабораторная и инструментальная диагностика. Лечение. Прогноз и профилактика

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами.

Этиология:

· связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов

· ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста (средний возраст заболевших составляет 65–69 лет)

· Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин

· Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ

· Достаточно часто заболевание встречается у евреев

Классификация:

Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975)

· 0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5×109/л).

· I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

· II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать).

· III стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 г/л).

· IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100×109/л).

Классификация по BINET

· Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем 3-х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Rai).

· Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем 3-х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Rai).

· Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия (соответствует 3–4 стадии по Rai).

· По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию по Rai и BINET: А(0), А(1), А(2), В(1), В(2), С(3), С(4).

Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы:

· с преобладающим поражением костного мозга;

· с преобладающим поражением лимфатических узлов;

· с преобладающим поражением селезенки;

· с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения).

Клинические проявления в зависимости от стадии:

0, I стадии - могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо. Заболевание часто выявляется случайно при обращении к врачу по другому поводу. В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лимфоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10– 15 см в диаметре. Спленомегалия обычно появляется позже.

Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов — слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза за 2 мес или на 100% менее чем за 6 мес, анемия, тромбоцитопения, быстро растущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеря в весе на 10% за 6 мес, повышение температуры тела выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных). Инфекции становятся причиной смерти большинства пациентов. В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких.

Диагностика:

· В анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5×109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30×109/л, лимфоциты составляют более 40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки). На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается до 100–500×109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты.

· В костномозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга, как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников. На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен. Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием.

· На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен.

· Согласно современным критериям диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов страдает В-клеточным ХЛЛ, то есть лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23).

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1. Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикоидов (преднизолона)

2. Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.)

3. Пуриновые аналоги (флурадабин). Используется при резистнтности к терапии, более эффективен в комбинации с другим препаратом (циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин).

4. Моноклональные антитела к антигену CD20 — ритуксимаб (мабтера). Также эффективно сочетание ритуксимаба с флударабином. Моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб, кампат-1Н).

5. Препараты α-интерферона. Как правило, они назначаются в интервалах между курсами полихимиотерапии

Критерии ремиссии ХЛЛ: отсутствие жалоб, абсолютный уровень лимфоцитов крови менее 4×109/л, лимфоузлы менее 1,5 см в диаметре, отсутствие гепатоспленомегалии, нейтрофилы более 1,5×109/л, тромбоциты более 100×109/л, гемоглобин более 110 г/л.

Лечение ХЛЛ включает лечение осложнений (вторичные инфекции, аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). В гематологической практике встречаются редкие и атипичные формы ХЛЛ: волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, «пролимфоцитарный» ХЛЛ и некоторые другие.

Профилактика: Специфических мер профилактики хронического лимфолейкоза не существует. Рекомендуется регулярно проводить скрининговые обследования, включая общий анализ крови для своевременной выявлении патологии.

Прогноз: Течение хронического лимфобластного лейкоза сильно варьируется. Выживаемость колеблется в диапазоне от 2 до 20 лет, в среднем около 10 лет. Выживаемость без лечения больных 0–II стадий по классификации Rai составляет 5–20 лет.

Другие прогностические особенности ХЛЛ включают:

· Время удвоения количества лимфоцитов

· Специфические генетические аномалии

Время удвоения количества лимфоцитов представляет собой количество месяцев, за период которых абсолютное количество лимфоцитов удваивается. В случае пациентов до лечения со временем удвоения количества лимфоцитов < 12 месяцев клиническое течение болезни проходит в более тяжелой форме.