29. Неалкогольная жировая болезнь печени. Определение. Этиология. Патогенез. Клиническая картина. Диагностика. Лечение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – состояние, при котором более 5%

гепатоцитов аккумулирует жир, что происходит в отсутствие чрезмерного употребления алкоголя.

Этиология:

В развитии НАЖБП играют роль:

инсулинорезистентность (ИР)

липотоксичность

воспаление

дисбаланс цитокинов

адипокинов,

активация иннантного иммунитета и микробиоты

воздействие экологических и генетических факторов.

Характеризуется избытком субстратов, преимущественно углеводов и жирных кислот. Основные источники, откуда доставляются свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты (СЖК) в печень:

- адипоциты (примерно 60%, т. е. имеет место повышенное высвобождение СЖК),

- липогенез de novo (около 26%, т.е. конверсия углеводов в жиры в печени)

- избыточное потребление жиров в пищу (около 14%)

Классификация (клинико-морфологические формы):

- стеатоз печени

- стеатоз с лобулярным или портальным воспалением без баллонной дистрофии

- стеатоз с баллонной дистрофией, но без воспаления

Для установления диагноза НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) необходимо наличие стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления одновременно

Для оценки НАЖБ предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD

activity score — NAS), позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8): выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления,балонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза.

Данная шкала может использоваться и для оценки эффективности лечения НАЖБП.

Еще одна шкала – SAF - для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП,

которая включает такие характеристики как выраженность стеатоза (S, steatosis),

баллонную дистрофию и лобулярное воспаление (A, activity) и стадию фиброза печени (F,fibrosis)

Патогенез:

Ранее патогенез НАЖБП был представлен как теория «двух ударов» . Предполагалось, что «первый удар» характеризуется увеличением содержания жира в печени и развитием стеатоза. Далее возникает митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс, стимуляция продукции провоспалительных цитокинов, приводящие к развитию НАСГ и прогрессирующего фиброза. В настоящее время существует понятие мультифакторного патогенеза, включающее различные параллельные процессы, такие как инсулинорезистентность (ИР), липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация иннантного иммунитета и микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов. Одним из ключевых моментов НАЖБП является нарушение состояния системного энергетического баланса, характеризующееся избытком субстратов, преимущественно углеводов и жирных кислот. Основные источники, откуда доставляются свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты (СЖК) в печень: адипоциты (примерно 60%, т. е. имеет место повышенное высвобождение СЖК), липогенез de novo (около 26%, т.е. конверсия углеводов в жиры в печени) и избыточное потребление жиров в пищу (около 14%)

Стеатоз печени и липотоксичность .Условно эндогенные липиды делят на токсичные и нейтральные. Пример токсичных липидов – СЖК, пример нейтральных – ТГ. СЖК в печени должны либо подвергнуться митохондриальному бета-окислению, либо быть эстерифицированными с образованием ТГ. ТГ могут экспортироваться из печени в виде частиц ЛПОНП или сохраняться в виде липидных капель. Но липолиз этих капель вновь высвобождает СЖК обратно в печеночный пул. Регуляция этой метаболической стадии имеет важное значение в патогенезе НАСГ. На молекулярном уровне липотоксичность приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума, лизосомальной дисфункции, активации воспаления, гибели клеток и активации воспалительных реакций вследствие летального и сублетального повреждения печеночных клеток.

Оксидативный стресс и перекисное окисление липидов .Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению секреции ЛПОНП, возрастанию роли β-пероксисомного и ω-микросомального окисления, которое протекает с участием цитохрома Р-450 , что ведет к снижению роли митохондриального окисления и появлению дефицита АТФ . Митохондриальная дисфункция приводит к оксидативному стрессу, продукции активных форм кислорода и запуску перекисного окисления липидов (ПОЛ) . В результате ПОЛ образуются новые свободные радикалы и липидные гидроперекиси, которые под влиянием каталитической активности железа образуют вторичные (липидные) свободные радикалы. ПОЛ является основным процессом, приводящим к воспалению, активации цитокинов, повреждению гепатоцитов, стимуляции звездчатых клеток и фиброгенезу

Жировая ткань как эндокринный орган. У абсолютного большинства больных с ожирением и НАЖБП выявляются различные метаболические нарушения, такие как: дислипидемия, гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП в крови, нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, СД2. Данные нарушения, как правило, носят сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования НАЖБП. Жировая ткань является не только основным источником СЖК, но и эндокринным органом, секретирующим адипокины с системными регуляторными эффектами. Лептин и адипонектин, продуцируемые висцеральными адипоцитами, влияют на НАЖБП путем регуляции потребления пищи, состава жира в организме, чувствительности к инсулину и воспаления. У пациентов с НАЖБП имеется снижение выработки протективного адипонектина и повышение продукции лептина.

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов макрофагами висцеральной жировой ткани имеет решающее значение в реализации медленного воспаления жировой ткани, связанного с ожирением. Активированные макрофаги жировой ткани секретируют цитокины и хемокины, включая TNF-α, IL-1β, IL-6 и CCL2, которые не только вызывают локальную ИР, приводящую к нарушению регуляции липидного обмена, но и способствуют системной ИР. Иммунная активация в жировой ткани, вероятно, предшествует воспалению в печени. Выработка провоспалительных медиаторов активирует ключевые транскрипционные факторы, что приводит к развитию стеатогепатита. Параллельное нарушение выработки противовоспалительных адипокинов (например, адипонектина) снижает чувствительность к инсулину . Повышение продукции провоспалительных цитокинов и других факторов воспаления влечет за собой повреждение гепатоцитов и стимуляцию фиброгенеза.

Предполагается, что одну из ключевых ролей в переходе стеатоза в стеатогепатит играют изменения кишечного микробиома и хроническое воспаление в жировой ткани. Постоянная перегрузка защитного барьера печени (клеток Купффера, клеток Ито, pit (пестрых) – клеток) стимулирует коллагенообразование и прогрессирование фиброза в печени, делая процесс необратимым. Фиброз печени развивается у 15–20% пациентов с НАЖБП и стеатозом, и может трансформироваться в цирроз, а и при более длительном течении или воздествии повреждающих факторов - в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).

Для ознакомления:

В ходе полномасштабных генетических исследований был выявлен ряд генов, ассоциированных с развитием НАЖБП и НАСГ. Наиболее значимые ассоциации были выявлены между наличием НАЖБП и/или НАСГ и наличием однонуклеотидных полиморфизмов в следующих генах:

PNPLA3 (пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина);

TM6SF2 (трансмембранный белок 6 суперсемейства-2);

HSD17B13 (17β-гидроксистероиддегидрогеназа 13);

GCKR (ген-регулятор глюкокиназы);

PPAR (рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом);

MBOAT7 (мембрансвязывающий О-ацетилтрансферазу домен, содержащий протеин 7);

ENPP1 (эктонуклеотид пирофосфатазы-1)»

NCAN (нейрокан)

LYPLAL1 (лизофосфолипазоподобный белок 1).

Клиническая картина НАЖБП неспецифична.

У пациентов со стеатозом печени обычно нет никаких симптомов

Зачастую пациенты обращаются к врачу по поводу жалоб, обусловленных коморбидными НАЖБП- ассоциируемыми заболеваниями - артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, ожирением, СД 2, полиарталгиями, фибромиалгиями и т.п., и тогда НАЖБП становится диагностической находкой.

Диагноз находка: на УЗИ органов брюшной полости и/или исследовании биохимических показателей крови (небольшое повышение АЛТ и/или ГГТП).

Если НАСГ протекает с высокой биохимической активностью, то пациенты могут испытывать слабость и/или неприятные ощущения/боль в области правого подреберья.

Основные клинические симптомы у пациентов с НАЖБП:

- астенический синдром: слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна;

- диспепсический синдром: метеоризм, тошнота, нарушения стула;

- болевой синдром: тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье;

- Гепато- и/или спленомегалия.

Сбор жалоб и анамнеза должен быть направлен на уточнение ассоциированных с

НАЖБП кардио-метаболических заболеваний и осложнений (избыточный вес/ожирение,

дислипидемия, артериальная гипертензия, СД, атеросклероз).

При опросе пациента в обязательном порядке уточняется предшествующий данному обращению прием лекарственных препаратов (амиодарон, АСК, глюкокортикоиды, дилтиазем, нифедипин и др.), а также наличие эпизодов парентерального питания, голодания, быстрого снижения массы тела, воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний кишечника, любых хирургических вмешательств.

У пациентов при подозрении на НАЖБП и при установленном диагнозе рекомендовано оценивать состав рациона и физическую активность. Факторами риска являются нерациональное питание и низкая физическая активность.

При объективном осмотре - признаки ожирения.

Определить - индекс массы тела (ИМТ), обхват талии и бедер.

Значимыми факторами риска следует считать:

- у лиц европеоидной расы ИМТ≥25кг/м2, периметр талии - для мужчин ≥102 см, для женщин ≥ 88 см;

- у лиц азиатской расы ИМТ≥23кг/м2, периметрии талии для мужчин ≥90 см и для женщин ≥ 80 см.

При пальпации и перкуссии живота у пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза обнаруживают умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция

«тестоватая».

При выраженном фиброзе - печень плотная

На стадии цирроза - могут отмечаться «печеночные знаки» (телеангиэктазии, пальмарная эритема), спленомегалия, асцит.

Критерии установления диагноза:

1. Наличие избыточного количества жировых отложений в печени (определенное гистологическим исследованием или визуализирующими методами);

2. Отрицание в анамнезе хронического употребления алкоголя в токсичных дозах;

3. Исключение других причин жировой инфильтрации печени (гепатотропные вирусы, генетически детерминированные заболевания, лекарственное поражение печени).

Основное условие диагностики НАЖБП – установление наличия избыточного содержания жира в печени по данным инструментальных и/или патолого - анатомического исследований.

Физикальное обследование

Физикальное обследование у пациента с подозрением на НАЖБП должно быть направлено на выявление малых печеночных знаков, оценку размеров и консистенции печени, размеров селезенки, выявление желтухи и признаков портальной гипертензии.

У пациентов с хроническим заболеванием печени (ХЗП) могут быть выявлены харктерные «малые печеночные знаки» - телеангиэктазии, пальмарная эритема. Признаком ХЗП также является изменение размеров печени (увеличение на доцирротической стадии и уменьшение на стадии цирроза), заострение края, уплотнение паренхимы. У части пациентов увеличивается селезенка. Физикальное обследование может выявить наличие расширенных подкожных вен, асцита, отечности нижних конечностей вследствие формирования портальной гипертензии. На доцирротических стадиях и начальных этапах цирроза печени НАЖБП физикальные изменения со стороны печени могут не выявляться, или ограничиваться незначительной гепатомегалией.

Для выявления групп риска стеатоза печени и установления диагноза рекомендуется у всех пациентов с подозрением на НАЖБП в рамках сбора анамнеза и физикального обследования рассчитать индекс стеатоза (St-index) (неинвазивный скрининговый метод оценки риска стеатоза печени)

Лабораторные диагностические исследования

При подозрении на НАЖБП рекомендовано определение показателей, отражающих функциональное состояние печени:

- определение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ в крови, исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина в крови;

- исследование уровня тромбоцитов в крови,

- выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза).

У пациентов с НАЖБП примерно в 90% случаев уже на стадии стеатоза выявляется повышение уровня ГГТ в среднем до уровня 3-4 верхних пределов нормы (ВПН). При развитии воспаления в печени (НАСГ) выявляются признаки цитолиза с повышением АЛТ и АСТ. Уровень билирубина повышен, как правило, на стадии цирроза печени (ЦП).

Лабораторным признаком формирования стадии ЦП и печеночно-клеточной недостаточности является снижение белково-синтетической функции печени, что проявляется тромбоцитопенией, гипербилирубинемией, снижением сывороточных уровней общего белка, альбумина, протромбина (ПТИ), а также факторов свертывания крови, синтезирующихся в печени. При выраженных нарушениях системы гемостаза (снижение ПТИ, удлинение АЧТВ и МНО) диагностируется геморрагический синдром. Ранние стадии цирроза печени не сопровождаются подобными изменениями, поэтому отсутствие изменений в лабораторных параметрах не исключает цирроз печени.

Инструментальные диагностические исследования

С целью верификации наличия и степени выраженности жировой инфильтрации печени и портальной гипертензии рекомендовано инструментальное обследование:

1)ультразвуковое исследование (УЗИ) печени

Основные ультразвуковые признаки стеатоза печени:

• дистальное затухание эхосигнала;

• диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»);

• увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;

• нечеткость и обеднение сосудистого рисунка.

2) Биопсия

Биопсия печени является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП и единственным достоверным методом выявления стеатогепатита, позволяя оценить визуально и количественно степень выраженности стеатоза, воспаления и фиброза, а также в ряде случаев выявить специфические признаки патологии печени, связанной с другими причинами (лекарственные поражения печени, гемохроматоз)

Лечение:

Основной целью терапии является уменьшение выраженности стеатоза и предотвращение прогрессирования заболевания в стадии стеатогепатита, фиброза или цирроза, а также снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.

1. Снижение веса и физическая активность

2. Фармакологическая коррекция инсулинорезистентности

Метформин - в дозе из расчета 20 мг/кг веса пациента /сутки (начинаем с 500-850 мг/сутки, постепенно наращивая)

Пиоглитазон в дозе 30 мг в сутки - Пероральное гипогликемическое средство, селективный агонист гамма-рецепторов, обнаруживаемых в жировой, мышечной тканях и в печени.

3. Фармакологическая коррекция гиперлипидемии

ингибиторы ГМК-КоА редуктазы+ урсодезоксихолевая кислота.

Комбинированное применение ингибиторов ГМК-КоА редуктазы и УДХК предупреждает развитие цитолиза и способствует снижению повышенного уровня трансаминаз.

4. Медикаментозная терапия НАЖБП

Гепатопротекторы - Альфа-токоферола ацетат в суточной дозе 800 МЕ. (в качестве антиоксиданта)

Фосфолипиды как препараты выбора рекомендуются для лечения пациентов с признаками стеатоза печени вне зависимости от стадии заболевания.

Адеметионин­ - основной донор метильных групп в реакциях синтеза аминокислот, фосфолипидов, гистонов, биогенных аминов и белков.

Также применение официнальных комбинаций:

Глицирризиновая кислота+Фосфолипиды - способность глицирризиновой кислоты защищать фосфолипиды от окисления, а фосфолипидов– повышать липофильность ГК, способствуя увеличению ее биодоступности.

В случае неэффективности консервативной терапии – хирургическое лечение.

30. Острый гломерулонефрит. Определение. Этиология. Патогенез. Клиническая картина. Методы обследования. Принципы терапии, прогноз. Гломерулонефриты (ГН) — группа иммунных заболеваний почек, характеризующихся первичным поражением клубочков и последующим вовлечением в патологический процесс интерстиция с тенденцией к прогрессированию, переходом в нефросклероз и развитием синдрома хронической почечной недостаточности.

Острый гломерулонефрит — заболевание, возникающее после инфекции (чаще всего кокковой природы), приводящее к иммуновоспалительному поражению клубочков, характеризующееся пролиферативно-экссудативными проявлениями. Течение благоприятное в большинстве случаев с выздоровлением. В пожилом и детском возрасте возможны осложнения (сердечная недостаточность, ОНМК)

Этиология: чаще всего стрептококки группы А штаммов 1, 3, 4, 12 и 49. Наиболее велика роль штамма 12.

Патогенез: при развитии стрептококковой инфекции и попадании экзогенного антигена в организм, образуются антитела, формируются иммунные комплексы (ат+аг). Часть этих комплексов реутилизируется клетками гранулоцитарного ряда, часть попадает в ткань клубочка и откладываются там: на базальной мембране и в мезангиальной зоне. Далее - активация системы комплемента, за счет связывания с Fc-фрагментами иммунных комплексов, выход фракций комплемента С3а и С5а фракций (хемоаттрактанты для нейтрофилов) и МАК С5в-С9 (повреждают базальную мембрану; стимулируют тромбоциты к секреции тромбоксана). Нейтрофилы при фагоцитозе иммунных комплексов выбрасывают лизосомальные ферменты, это ведет к повреждению базальной мембраны. Помимо нейтрофилов, в гломерулярную зону приходит большое количество моноцитов. Моноциты образуют моноцитарный инфильтрат, который участвует в продукции ИЛ-1β, которые запускают пролиферацию мезангиальных клеток, вследствие чего происходит патологическая пролиферация гломерулярных клеток. Мезангиальные клетки продуцируют ФНО альфа и ИЛ-6, что ведет к еще большему усилению пролиферации. При активации механизмов апоптоза – выздоровление.

Морфология: клубочки увеличены за счет пролиферации мезангиальных и эндотелиальных клеток в сочетании с экссудацией в просвет капилляров клеток крови. Базальные мембраны клубочков не изменены. Снаружи от базальной мембраны выявляются отложения депозитов в виде «горбов».

Клиническая картина:

Мочевой синдром: гематурия (эритроцитурия); протеинурия; лейкоцитурия; цилиндрурия.

Острый нефритический синдром: гематурия; протеинурия (обычно не более 3 г/сут); острое повреждение почек (острая почечная недостаточность) — олигоурия, азотемия; задержка натрия (артериальная гипертензия и обычно умеренные отеки).

Нефротический синдром: массивная протеинурия >3 г/сут; гипоальбуминемия; отеки; гиперлипидемия, гиперхолестеринемия

Отеки на лице, под глазами и более выражены по утрам; в поясничной области и на ногах

Боли в поясничной области (у 50–70% больных). Снижение работоспособности, головная боль, связанная с повышением АД, дизурия, жажда, снижение суточного диуреза.

Методы обследования

лабораторные исследования:

• клинический анализ крови (умеренный лейкоцитоз, увеличение СОЭ; анемия);

• биохимический анализ крови (креатинин, мочевина; электролиты; общий белок, альбумин, липидограмма — нефротический синдром);

• расчет СКФ и/или клиренса креатинина по формулам;

• анализ мочи;

• суточная потеря белка;

• иммунологическое обследование

Инструментальные методы обследования:

• внутривенная урография — исключение врожденной и урологической патологии;

• ультразвуковое исследование — исключение полостных и объемных образований;

• ренография — общая оценка функционального состояния почек;

• пункционная биопсия с использованием световой микроскопии!!!!!

Лечение:

• постельный режим при выраженных проявлениях заболевания;

• этиологическое: антибиотики пенициллинового ряда, при аллергии — макролиды;

• нормализация АД, уменьшение отеков — ограничение потребления натрия и воды, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ

• поддержание водно-электролитного баланса;

• лечение осложнений

• иммуносупрессивная терапия — при нефротическом синдроме и затянувшемся течении.

Потенциальный исход - выздоровление