Поскольку при регистрации семей с рецессивным заболе­ванием семьи, в которых нет больных детей, пропускают, то общее название такой регистрации — «усеченная регистра­ция». В свою очередь усеченная регистрация делится на поодиночную, когда семьи регистрируют через одного и только одного больного (наиболее частый способ регистрации семей в медико-генетической консультации), множественную, когда семья может быть зарегистрирована независимо через разных больных сибсов, и исчерпывающую, когда в обследуемом на­селении зарегистрированы все семьи со всеми больными, так что при анализе родословных всех семей дополнительных случаев заболеваний не появляется.

Для каждого из способов регистрации был предложен ме­тод оценки сегрегационной частоты, учитывающий степень усеченности семейного материала. При поодиночной регист­рации — это метод «сибсов» Фишера, при исчерпывающей ре­гистрации — априорный метод Хогбена и метод «синглов» Ли и Мантеля, при множественной регистрации — своеобразно используемый метод «сибсов», который еще называют мето­дом «пробандов» Вайнберга. Наиболее полным является, одна­ко, комплексный сегрегационный анализ,

разработанный Н.Мортоном. Этот анализ включает как основу метод макси­мального правдоподобия и позволяет получить максимально правдоподобные оценки не только сегрегационной частоты, но и вероятности регистрации, а также доли спорадических случаев (ненаследственных фенокопий) для собранного се­мейного материала. В плане вычислений этот метод очень трудоемкий, но существуют компьютерные программы, кото­рые позволяют преодолеть эту трудность.

Конечно, сегрегационный анализ был использован для до­казательства типа наследования относительно небольшого числа наследственных болезней из-за редкости большинства из них. Для большинства наследственных болезней приписы­ваемый им тип наследования только по ограниченному числу родословных следует рассматривать как установленный пред­варительно. Это положение стало быстро исправляться бла­годаря разработке новых молекулярно-генетических методов, позволяющих идентифицировать сначала гены, а затем и му­тации в этих генах и доказать не только этиологическую зна­чимость данных мутаций в возникновении соответствующего наследственного заболевания, но и тип наследования этого заболевания.

В заключение следует подчеркнуть, что сегрегационный анализ, особенно в домолекулярную эру, но часто и в настоя­щее время нужен для решения очень важного вопроса: явля­ется ли причиной изучаемого заболевания мутация одного гена, или этиология этого заболевания иная.

80. Гоносомные болезни. Клиническая характеристика. Цитогенетические варианты.

Гоносомные болезни = аномалии половых хромосом.

Сочетание половых хромосом в зиготе определяет пол будущего организма. Женские особи в соматических клетках имеют две Х-хромосомы, мужские – Х и Y хромосомы.

2ая инактивированная Х-хромосома у женщин формирует тельце Барра, или половой хроматин, который может быть виден под микроскопом в интерфазе. Согласно гипотезе Лайон инактивация происходит на ранних стадиях эмбриогенеза и с равной вероятностью относится к Х-хромосомам как материнского, так и отцовского происхождения. Таким образом все женщины являются «мозаиками» по Х-хромосоме.

Моносомия по Х-хромосоме (45,Х) – синдром Шерешевского –Тернера – встречается в 1 % всех зачатий, а среди спонтанных абортов – в 10–18,5 %. У новорожденных и детей грудного

возраста обращает на себя внимание: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук. В подростковом возрасте проявляется отставание в росте и нарушение развития вторичных половых признаков. Женщины с синдромом Шерешевского –Тернера имеют 3 группы отклонений:

1)гипогонадизм и недоразвитие половых признаков, бесплодие;

2)врожденные соматические пороки (подковообразная почка, пороки сердца), дизморфии (описанного выше типа);

3)низкий рост.

Степень умственной отсталости очень вариабельна, но никогда не бывает грубой. Могут болеть генными заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой: цветовой слепотой, гемофилией. Часто (у 40 %) нарушается слух.

Мужчины с кариотипом 45,ОY не описаны. Эти зиготы нежизнеспособны.

Полисомии по Х-хромосоме у женщин – трипло-Х (ХХХ), квадри-Х (ХХХХ) и т. д. Частота встречаемости 1:800. У определенной части женщин с Х-полисомией отклонений ни в физическом, ни в умственном статусе не отмечается, и они выявляются случайно при обследовании кариотипа. У части женщин отклонения выражаются в снижении интеллекта, агрессивном поведении, аменорее, иногда бесплодии, наличии дизморфических признаков.

Полисомии по Х-хромосоме (47,ХХY, 48,ХХХY и т. д.) у мужчин – синдром Клайнфелтера

– встречается с частотой в среднем 1,5 на 1000 рожденных мальчиков. Фенотипически это мужчины очень высокого роста, имеющие евнухоидные черты строения. Проявления генетического дисбаланса, как правило, становятся заметными в период полового созревания. У 100 % больных имеются микроорхидизм, аспермия, бесплодие. Часты психические отклонения: в детстве побеги из дому, конфликтность, постепенное развитие слабоумия.

Полисомии по Y-хромосоме (47,ХYY) у мужчин. В качестве причины рассматривается нерасхождение во втором делении созревания сперматогенеза. Мужчины с кариотипом ХYY часто выше среднего роста, иногда склонны к асоциальному поведению, агрессивности. Впервые синдром был описан при обследовании заключенных в тюрьмах США; бытует точка зрения, что эти пациенты чаще имеют криминогенные наклонности. Они могут иметь нормальную фертильность, и их дети чаще здоровы (46,ХХ, 46,ХY). Предполагают, что при сперматогенезе у таких мужчин Y-хромосома элиминируется. Из дизморфических признаков почти постоянна прогнатия нижней челюсти.

Из вариантов отклонений в развитии пола представляет интерес синдром Морриса (тестикулярной феминизации), когда фенотипически женщина имеет генотип мужчины ХY. Синдром не столь редок; он связан с мутацией гена, расположенного на Х-хромосоме и ответственного за выработку фермента, определяющего чувствительность тканевых рецепторов к тестостерону, который также вырабатывается у данного индивида.

Цитогенетическая номенклатура Врачу в своей практике необходимо знать символы, которые используются для записи

нормальных и аберрантных кариотипов. В самом начале указывается общее число хромосом, затем состав половых хромосом. Например, 46,ХХ – нормальный женский кариотип; 46,ХY – нормальный мужской; 46,ХХY – кариотип больного с синдромом Клайнфелтера.

Перестройки хромосом обозначаются следующими символами: – мозаицизм клеточных линий

– 46,ХХ/47,ХХХ; – добавочная хромосома – знаком «+». 47,ХY+21 – кариотип больного с синдромом Дауна; – утрата хромосомы или ее части (делеция) – знаком «–» рядом с символом плеча либо del. Например, синдром кошачьего крика – 46,ХХ5р – или 46,ХХdel5 (р15). В скобках указываются критические для развития синдрома районы хромосом; – транслокация – буквой t. Транслокационная форма болезни Дауна – 46,ХYt(14, 21). 45,ХХt(21, 14) – носитель трансплантации; – дупликация – dup; изохромосома – i; инверсия – inv; кольцевая хромосома – r.

81. Аутосомные болезни. Клиническая характеристика. Цитогенетические варианты.

Хромосомные аномалии – это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа и структуры хромосом. Среди хромосомных синдромов различают аутосомные синдромы и синдромы гоносомные (аномалии половых хромосом).

Аномалии аутосом.

Хромосомные аутосомные синдромы, такие, как полиплоидия и моносомия, всегда летальны и представляют материал абортов. Все аутосомные синдромы можно разделить на три основные группы: полные трисомии, частичные анеуплоидии, микроцитогенетические аномалии.

Трисомии по аутосомным хромосомам

Полные трисомии по аутосомам, совместимые с жизнью хотя бы на очень короткое время, известны лишь для 8, 9, 13, 18, 21, 22-й хромосомы. Трисомии по всем остальным хромосомам летальны. Наиболее частой причиной трисомии является нерасхождение хромосом в гаметогенезе их родителей и главным образом следствием новых мутаций.

Болезнь (синдром) Дауна. Наиболее часто (1:700) встречается трисомия по 21-й хромосоме, или болезнь Дауна. Клинически болезнь Дауна может быть заподозрена уже при рождении по ряду дизморфических признаков (монголоидный разрез глаз, башенный череп, плоское лицо, косоглазие, эпикант, гипертелоризм, пятна Брушфильда – обесцвеченная радужка). У больных проблемы с сосанием из-за гиперглоссии, «карпьего рта», общей гипотонии и адинамии. Больные низкого роста, отмечается «разболтанность» суставов, атлантоаксиальная неустойчивость, сенсорный дефицит – ухудшение слуха, зрения из-за нарушения рефракции; нередко гипотиреоз. Мужчины не фертильны. Задержка в умственном развитии может достигать имбецильности.

Цитогенетически болезнь Дауна представлена тремя вариантами: простым (регулярным) - 47,ХХ+21; 47,ХY+21, транслокационным - 46,(ХХ,ХY)t(14, 21) и мозаичным -

46,(ХХ,ХY)/47,(ХХ,ХY+21).

Трисомия 13 (47,ХХ+13; 47,ХY+13) – синдром Патау (трисомия D). Частота синдрома 1:14 500. Масса тела ребенка при рождении до 2600 г, около 43 % детей погибают до конца 1-го месяца жизни, 50 % – к 6 мес, и лишь 5 % доживают до 3 лет. Характерными внешними признаками являются: микроцефалия, аринэнцефалия, дефекты черепа и кожи головы, микрофтальмия, анофтальмия, колобомы, диспластичные ушные раковины, расщелины губы, неба, флексорное положение пальцев, полидактилия и др. Со стороны внутренних органов – пороки сердца, поликистоз почек, двурогая матка и др., а также глухота, гипотония мышц, судороги, задержка психического развития. Дерматоглифика характеризуется преобладанием петель и дуг в пальцевых узорах, дистальным ладонным трирадиусом.

Существует также транслокационный синдром Патау (слияние 13 и 15-й хромосом группы D). Хромосомный набор больного 46,ХХ(ХY)t(13+15).

Синдром трисомии 18 (47,ХХ(ХY)+18) – синдром Эдвардса (Е-трисомия). Встречается с частотой 1:11 000. 40 % детей погибают в 1-й месяц, 50 % – на 2-м месяце, около 10 % доживают до года. Масса тела при рождении до 2200 г. Внешние признаки – долихоцефалия с выступающим затылком, подчеркнуто курносый нос, микростомия и микрогнатия, укороченный большой палец ноги, вывих бедра, «конская» стопа с внутренней косолапостью. Со стороны внутренних органов – пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки), подковообразная почка, гидронефроз, удвоение мочеточников; тяжелая задержка физического развития, частые инфекции.

Частичные анеуплоидии (хромосомные аберрации)

Этиологически эта многочисленная группа синдромов обусловлена хромосомными мутациями. Число хромосом не изменено. При структурных аномалиях в кариотипе имеет место либо избыток хромосомного материала (частичная трисомия), либо недостаток (частичная моносомия).

Синдром кошачьего крика – связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Формула кариотипа 46,ХYdel5р. Наиболее характерным клиническим признаком является крик новорожденного, напоминающий кошачье мяуканье, связанный с недоразвитием гортани. Отмечаются пренатальная гипотрофия, микроцефалия, мышечная гипотония, лунообразное лицо, широкая переносица, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, страбизм, микрогения, высокое небо, аномалии скелета: клинодактилия, плоскостопие, сколиоз. Пороки внутренних органов негрубые. Глубокая умственная отсталость.

Синдром Роторе (46,ХYdup9p). Для этого синдрома типичны: олигофрения, микроцефалия, брахицефалия, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, энофтальм, округлый кон51 чик носа, короткий фильтр, прогения, короткая шея, низкий рост волос,

гипоплазия концевых фаланг II и V пальцев, клинодактилия. Задержка роста, умственная отсталость. Врожденные пороки сердца обнаруживаются у 25 % больных. Дети рождаются в срок, неонатальная гипотрофия выражена умеренно. Нередко больные доживают до пожилого возраста.

Микроцитогенетические синдромы (микроделеции, микродупликации)

Многие из этих синдромов первоначально были описаны как моногенные, связанные с точечными мутациями.

Синдром Прадера–Вилли связан с микроделецией в длинном плече 15-й хромосомы (кариотип 46,ХYdel15q11–12). Частота 1:85 000 новорожденных. Дети рождаются доношенными, с умеренной гипотрофией. При рождении обращает на себя внимание малая подвижность, резко выраженная мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, а также сосательного, глотательного, что затрудняет кормление. В дальнейшем развивается полифагия – дети постоянно испытывают голод. Развивается ожирение – жир откладывается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей, выражены мышечные перетяжки конечностей, обращают на себя внимание непропорционально маленькие кисти и стопы, маленький рост. В пубертатном периоде отмечаются проявления гипогонадизма, крипторхизм, аменорея у девочек. Больные доброжелательны, безинициативны. Интеллект колеблется от умеренного снижения до грубой деменции. Речь затруднена, словарный запас маленький. Типичны проявления дис52 морфогенеза: микроцефалия, микродактилия, высокое арковидное небо, гипоплазия хрящей ушных раковин, синдактилия, сколиоз и др. Могут быть судороги, атаксия.

Синдром Ангельмана – синдром «счастливой» куклы (кариотип 46,XХdel15q11–12). Свое название больные получили из-за своей походки. Вследствие повышенного мышечного тонуса она напоминает походку куклы. Кроме того, им свойственны насильственный смех, а также выраженная умственная отсталость, судорожные приступы, дизморфические признаки: «птичий» нос, микрогнатия, астенический тип строения. Дети рождаются доношенными, витальный прогноз благополучен.

82. Классификация врожденных пороков развития.

Взависимости от сроков возникновения внутриутробной патологии:

·Гаметопатии

·Бластопатии

·Эмбриопатии

·Фетопатии

По этиологическому принципу:

·Наследственные.

·Экзогенные.

·Сочетанные (мультифакториальные).

·Пороки неясной этиологии. По последовательности возникновения:

·Первичные пороки развития.

·Вторичные пороки развития. По степени тяжести:

·Умеренно тяжелые – пороки, не требующие лечения; это, как правило, аномалии, не ухудшающие уровень жизни, не угрожающие жизни ребенка и не требующие лечения.

·Тяжелые – пороки, которые требуют немедленного лечения для сохранения жизни.

·Летальные – это пороки, угрожающие жизни ребенка.

По распространенности в организме:

·Локальные - пороки, располагающиеся в одном органе.

·Системные – пороки, локализующиеся в одной системе.

·Множественные – пороки, которые локализуются в органах более чем одной системы. Классификация врожденных пороков развития по их основным признакам:

1.Изменение размеров органов:

a.Гипергенезия - избыточное развитие части тела или органа.

b.Гипогенезия - неполное развитие части тела или органа.

c.Аплазия - полное отсутствие органа.