Лечение.

1.Лекарственный паркинсонизм

·Рекомендуется незамедлительная отмена подозреваемого препарата в развитии лекарственного паркинсонизма у пациентов для коррекции экстрапирамидных осложнений. Если отменить нейролептики невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например, атипичным нейролептиком. После отмены препарата симптомы паркинсонизма, как правило, регрессируют в течение нескольких недель (в большинстве случаев до 4 мес).

·Рекомендуется фармакологическое лечение лекарственного паркинсонизма у пациентов в случае, если симптомы паркинсонизма ограничивают повседневную активность или отмена подозреваемого препарата не приводит к редукции симптомов паркинсонизма в течение 1 мес для коррекции экстрапирамидных осложнений - препаратами выбора являются антихолинергические препараты (тригексифенидил, бензатропин и бипериден) или амантадин.

2.Сосудистый паркинсонизм

·базисную терапию, направленную на предупреждение дальнейшего повреждения мозга, которая должна включать коррекцию основных сосудистых факторов риска (прежде всего артериальной гипертензии) и проводиться с учетом ведущего механизма повреждения мозга (микроангиопатия, церебральный атеросклероз, кардиоэмболия),

·симптоматическую терапию, направленную на коррекцию паркинсонизма, сопутствующих двигательных и немоторных нарушений,

·реабилитацию, включающий тренинг двигательных функций (прежде всего ходьбы, постуральной устойчивости, застываний, артикуляции), а также когнитивных функций.

·Рекомендуется пробное лечение препаратами леводопы у пациентов с сосудистым паркинсонизмом. Если в препараты леводопы неэффективны в оптимальной дозе, применение других противопаркинсонических средств обычно не дает эффекта.

·Рекомендуется применятся ингибиторы холинэстеразы и мемантин в дозе, ограничиваемой переносимостью у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для коррекции когнитивных нарушений

·Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для лечения тревоги и депрессии

·Рекомендуется проведение реабилитации в соответствие с МКФ (Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья) у пациентов с сосудистым паркинсонизмом для улучшение навыков ходьбы, поддержание равновесия, речи и глотания, а также когнитивных функций, особенно относящихся к регуляторной группе

59.Хорея Гентингтона. Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение.

Болезнь Гентингтона — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече четвёртой хромосомы и кодирующего белок гентингтин.

Эпидемиология: Одно из самых тяжелых и неуклонно прогрессирующих наследственных заболеваний нервной системы. БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. её распространённость составляет менее 10 случаев на 100000 населения. Заболевание, как

правило, начинается в зрелом возрасте (20–30 лет), очень редко – у детей. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.

Этиология: развивается вследствие мутации в гене HTT, который расположен в дистальном участке короткого плеча четвёртой хромосомы. Суть мутации заключается в экспансии (увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG (цитозин–аденин–гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35. Таким образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации БГ. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков аминокислоты глутамина. Экспрессия гена HTT наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она выражена в головном мозге и яичках. Функция белка гентингтина остаётся до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин, содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели.

Клиника: носительство мутации этого заболевания может быть разделено на асимптомный и симптомный периоды. Асимптомный период подразделяется на досимптомный, в течение которого у носителя мутации БГ не отмечается никаких субъективных, клинических или измеряемых инструментально изменений (как правило, это 10–15 лет до дебюта БГ), и продромальный, который характеризуется постепенным появлением слабо выраженных двигательных, когнитивных и (или) поведенческих изменений, не позволяющих при этом поставить формально клинический диагноз БГ.

Деменция и психические нарушения (например, депрессия, апатия, раздражительность, ангедония, асоциальное поведение, биполярные или шизофреноподобные расстройства) могут развиваться как до, так и одновременно с двигательными нарушениями.

Появляются патологические движения; они включают в себя хорею*, миоклонические судороги и псевдотики (обусловленные туреттизмом). Туреттизм относится к Туретто-подобным симптомам, возникающим в результате неврологических расстройств или использования лекарственных средств.

Типичные проявления: причудливая, "кукольная" походка, гримасничанье, неспособность сознательно быстро двигать глазами, не мигая или не кивая головой (глазодвигательная апраксия), неспособность доводить целенаправленные движения до конца (непостоянство движений), например, при попытке высунуть язык, или сделать хватательное движение.

По мере прогрессирования болезни Хантингтона утрачивается способность ходить, развиваются нарушения глотания, и в итоге - тяжелая деменция. В конечном счете большинство пациентов нуждается в наблюдении в учреждениях психиатрического профиля.

*Хорея (хореический гиперкинез, «виттова пляска») — синдром, характеризующийся беспорядочными, отрывистыми, нерегулярными движениями, сходными с нормальными мимическими движениями и жестами, но различные с ними по амплитуде и интенсивности, то есть более вычурные и гротескные, часто напоминающие танец Классификация (формы):

1."Классическая" гиперкинетическая форма. Характеризуется наличием навязчивых движений, нарушением походки (”танцующая походка”) и речи, а также снижением мыслительной деятельности.

2.Ригидная форма:

•Ювенильная (вариант Вестфаля). В отличие от классического варианта болезни, при ювенильной форме дебют происходит в возрасте до 21 года и наблюдается более тяжёлое течение и характер неврологической симптоматики. Проявления хореи минимальны, преобладают акинезия (отсутствие движения) и ригидность (болезненное состояние, при котором повышен тонус мышц и возникает сопротивление при попытке сделать движение). Кроме того, неврологические проявления при ювенильной форме более разнообразны: для неё характерны эпилепсия, атаксия (расстройство координации), миоклонии (молниеносные подёргивания отдельных групп мышц), дистония и другие расстройства, нетипичные для классической БГ. Давно известны генеалогические особенности этой формы: она развивается преимущественно при наследовании болезни от отца.

•Поздняя форма. Нередко является следствием прогрессирования "классической" формы болезни Гентингтона, при этом происходит трансформация клинической картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию (замедленность движений) с мышечной

скованностью. Примерно у 10 % взрослых пациентов болезнь начинается с акинетикоригидного синдрома (движения скованные, трудно начать действие, медлительность во всем) с минимальными проявлениями хореи [15].

3. Психическая. Эта форма не является самостоятельной и выделяется лишь при резком преобладании психических симптомов над неврологической симптоматикой.

Диагностика:

1.Тщательный клиникогенеалогический анализ

2.КТ/МРТ (выявление атрофических изменений больших полушарий), а также

3.ЭЭГ (депрессия α-ритма)

4.проведение генетического тестирования — прямой ДНКдиагностики методом фрагментного анализа

5.Дифф.диагностика от малой хореи: малая хорея в детском возрасте, на фоне ревматизма, при БГ неуклонное прогрессирование и деменция. Дифф.диагностика от гепатолентикулярной дегенерации (патогномонично кольцо Кайзера – Флейшера, снижение содержания церулоплазмина в плазме крови и повышенное содержание меди в моче)

Лечение: Для уменьшения выраженности хореического гиперкинеза используют нейролептики (галоперидол, тиаприд), амантадин. При акинетико-ригидной форме назначают препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин.

60.Хорея Гентингтона. Генетические и этические аспекты заболевания. Диагностика, прогноз.

МКБ-10 –G10+F02.2-деменция

Аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание с поздним дебютом, постепенным началом и прогрессирующим течением экстрапирамидных (хореический гиперкинез) и психических нарушений.

*Пляска Святого Витта

Эпидемиология:

По распространенности БГ является одним из самых частых наследственных заболеваний нервной системы - в среднем – 4-10 на 100 000 человек Высокая частота: Шотландия (9,94) ,Ирландия (6,4) Низкая частота: Нигерия (0,6), Япония (3,8), Финляндия (0,5), Китай Частота гетерозиготного носительства - 1:5000 М:Ж=1:1 Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу, имеет высокую пенетрантность (100%).

Чаще болеют мужчины. Отцовский импритинг (заболевание развивается раньше и протекает тяжелее если ген передается от отца – рост повторов происходит в отцовском мейозе).

Этиология:

Мутации в гене БГ - IT15 - белок гентингтин (Нtt) 4p16.3 Заболевание относится к болезням экспансии – группа тяжелый нейродегенеративных поражений с увеличением количества тринуклеотидных последовательностей в определенных генах (С-м Мартина-Бела – Хромосома). При БГ выявляется Экспансия тринуклеотидных повторов «цитозин-аденин- гуанин» (триплет CAG-кодирует a/к - глутамин) в кодирующей области гена→ что приводит к синтезу аномальный белок Нtt с удлиненным полиглутаминовым участком В норме – CAG - 9- 35.При БГ – CAG ≥ 40 – 120 и более (36-39-неполная пенентрантность) Чем больше повторов, тем раньше и тяжелее разовьется заболевание

Суть: цепь белка с большим количеством глутамина. CAG это аббревиатура цитозин-аденин- гуанин».

Патогенез:

Мутантный белок Нtt с удлиненным полиглутаминовым фрагментом образует в клетке (ядро, цитоплазма) нейротоксичные нерастворимые белковые агрегаты и отрицательно влияет на внутриклеточные процессы вызывая распространенные нарушения:

- Митохондриальной функции -Регуляции транскрипции различных генов

-Аксонального транспорта

-Кальциевой сигнализации

-Внутриклеточного взаимодействия белков

-Протеосомальной деградации белков

-Аутофагии (усиление по лизосомальному пути)

ГАМК содержащие нейроны среднего размера покрытые «шипами» полосатого тела наиболее уязвимы к действию токсичного белка, что вызывает их нейродегенерацию и апоптоз.

Патоморфология.

При помощи макроскопии обнаруживается атрофия мозга, главным образом стриатума. выявляются грубые дегенеративные модификации крупных и мелких клеток, снижение их числа, разрастание глиальных элементов.

Различают два клинических варианта БГ:

Классическая - гиперкинетическая - форма - начинающееся, как правило, в среднем возрасте (около 40 лет), основным внешним клиническим проявлением которого являются непроизвольные движения рук, ног, туловища, нередко мимических мышц лица, называемые хореическими гиперкинезами. В начале заболевания они носят едва заметный, "случайный" характер. Нередко на ранних стадиях заболевания явных гиперкинезов не видно, но улавливается некоторое двигательное беспокойство человека, ему "не сидится на месте". В дальнейшем, по мере развития заболевания, хореические гиперкинезы усиливаются, затрагивают всё новые и новые группы мышц. Постоянная мышечная активность отнимает у больных много сил, что часто проявляется характерной жалобой пациентов на общую слабость.

При длительном многолетнем течении заболевания интенсивность гиперкинезов нередко снижается, и избыточная двигательная активность сменяется общей заторможенностью, напоминающей таковую при болезни Паркинсона. Характерными проявлениями заболевания являются также нарушения памяти, мышления, интеллектуальной деятельности, то есть когнитивные нарушения (или расстройства познавательной функции головного мозга). В первую очередь страдает кратковременная память, нарушается концентрация внимания, человек становится рассеянным. Одновременно утрачивается аналитическая функция головного мозга, способность к 14 абстракциям, обобщениям и логическим умозаключениям, мышление становится примитивным, наблюдается утрата привычных интересов. Страдают личностные характеристики человека, изменяется характер, появляются эмоциональноволевые и нередко психические нарушения.

Гипокинетическая (акинетико-ригидная). Ювенильный форма (вариант Вестфаля)

-Дебют 8-20 лет (min-2 года)

-Гипокинезия в сочетании с ригидностью – Паркинсонизм + • Быстропрогрессирующая деменция - Судороги

-Хореический гиперкинез – min или вообще может не быть; дистония, пирамидные симптомы, атаксия

Диагностика

1)Семейный анамнез 2) МРТ (КТ) : Атрофия головки хвостатого ядра, расширение передних рогов боковых

желудочков и атрофия коры с заместительной наружной гидроцефалией.

3)ДНК - диагностика – прямые методы – ПЦР-CAG повторов

4)Электрофизиологические исследования ( снижение амплитуды соматосенсорных и зрительных ВП, увеличение латентности слуховых потенциалов Р-300 и др.) ПЭТ – снижение метаболизма глюкозы в полосатом теле, коре больших полушарий ЭЭГдепрессия альфаритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозг Дифференциальный диагноз: Гепатолентикулярная дегенерация - (Болезнь ВильсонаКоновалова), Хорея Сиденгама , Сенильная хорея, Болезнь Паркинсона.

Прогноз

-Медленное прогрессирование - 10-20 лет от момента появления первых симптомов до гибели. -Инвалидизация- социальная, бытовая, уход →осложнения (аспирационная пневмония, инфекционные заболевания)→Let.

-Чем позднее развилось заболевание, тем медленнее оно прогрессирует и меньше выражена деменция

61. Гепато-церебральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова). Этиология, патологическая анатомия, клиника, диагностика.

Болезнь Вильсона-Коновалова (син. гепатолентикулярная дегенерация, ГЛД,

гепатоцеребральная дистрофия) – это тяжелое аутосомно-рецессивное наследственное

заболевание нервной системы и внутренних органов, характеризующееся генетически обусловленным нарушением метаболизма меди и ее избыточным отложением в органах и тканях (в первую очередь в печени и мозге).

Этиология

Ген локализован на 13 q 143, кодирует синтез медь транспортирующей АТФазы Р-типа (АТР 7В), которая экспрессируется в клетках печени, мозга, почек, лимфатических узлах. Большинство больных имеют различные мутации на каждой из двух мутантных хромосом, т.е. являются компаунд-комозиготами.

Этнические варианты:

1)западный (ювенильный, начало с поражения печени)

2)славянский (поздний, начало с неврологической симптоматики)

Патогенез

Нарушение гомеостаза меди связано с дефектностью мутантной медь-транспортирующей АТФазы, метаболический дефект приводит к избыточному (токсическому) накоплению Cu 2+ в печени, мозге, почках, лимфатических узлах, десцеметовой оболочке глаза (=задняя пограничная мембрана, между стромой и эндотелием роговицы, соответственно между 4 и 5 слоями роговицы)

Функции медь транспортирующей АТФазы:

1)участвует в синтезе белка ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА (встраивает 6 атомов меди в молекулу безмедного комплекса апо-церулоплазмина, синтезируемого в аппарате Гольджи гепатоцитов)

2)обеспечивает экскрецию меди в желчь

Нормальный обмен меди в организме: основные пути утилизации меди в организме:

1)синтез медьсодержащего белка церулоплазмина (безмедный апоцерулоплазмин + ионы меди)

2)депо меди в печени

3)медь в комплексе с альбуминами и аминокислотами (прямая фракция) поступает в кровоток → далее в ткани → далее синтез медьсодержащих белков (МАО, цитохромоксидаза, тирозиназа)

Патологическая анатомия

1)в печени: «медный цирроз», некроз гепатоцитов, основной характер морфологических нарушений – ангиоцитотоксический

2)в головном мозге: хроническое прогрессирующее перерождение подкорковых образований (status spongiosus), сморщивание ткани мозга, подобные изменения меньше в коре, зрительном бугре, мозжечке, стволе мозга

Клиника

Периоды:

1)преневрологический: преклиническая стадия переходит в висцеральную стадию

2)неврологический: характеризуется прогрессирующими экстрапирамидными и интеллектуально-эмоциональными нарушениями

Классификация неврологических форм ГЛД (Н.В. Коновалов, 1960 г.) с указанием возраста манифестации заболевания

1)ригидно-аритмогиперкинетическая (=ранняя, с быстрым течением, начинается в детсвом возрасте) – 6-7лет

2)дрожательно-ригидная (в юношеском возрасте, с медленным течением) – 15-20 лет

3)дрожательная ( с медленным течением) - начинается в 20-30 лет

4)экстрапирамидно-корковая (редкая форма, длится 6-8 лет, заканчивается летально)

Клиника церебрального симптомокомплекса:

1)дезорганизация моторики: акинез, мышечная ригидность, осцилляторное дрожание, гиперкинезы

2)аффективные расстройства: эйфоричность, эмоциональная лабильность (появляются на ранних стадиях)

3)поведенческие нарушения: истериоформные, инфантилизм, импульсивность, в последующем интеллектуальная деградация

Патогномоничный симптом – кольцо Кайзера – Флейшера (темные кольца из меди по краю радужки)