32. Иммунопатология вирусных инфекций, способы "ускользания" вирусов от иммунной защиты организма.

В процессе эволюции многие вирусы приспособились в той или иной степени избегать ответных реакций со стороны иммунной системы. Эти особенности специфичны для каждого вида вируса.

Наиболее эффективна антигенная изменчивость в детерминантах вирусных белков. Примерами могут служить ВИЧ, вирусы гриппа. Так, у вируса гриппа это свойство называется антигенным дрейфом (постепенные изменения) или шифтом (резкие изменения). Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации.

Некоторые вирусы (цитомегаловирусы, аденовирусы и др.) индуцируют синтез белков, подавляющих экспрессию молекул ГКГС I на мембране пораженных клеток. Это дает вирусу возможность избежать распознавания этих клеток Т-киллерами.

Отдельные вирусы (герпесвирусы) обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам. Эти белки, находящиеся в крови, называются растворимыми рецепторами и действуют как ловушки, связывая цитокины и нейтрализуя их действие.

Филовирусы (Эбола, Марбург), а также некоторые представители семейства аренавирусов аналогичным способом избегают действия нейтрализующих антител. Они продуцируют большое количество растворимых вирусных белков, которые связывают эти антитела.

Некоторые вирусы (Эпштейна-Барр, аденовирусы) способны противодействовать эффекту интерферонов. Они продуцируют короткие отрезки РНК, которые подавляют активизацию протеинкиназы.

Многие вирусы могут вызывать у макрофагов синтез супрессирующих цитокинов, подавляющих развитие иммунного ответа.

Есть вирусы (ИНАН, чумы собак и др.), которые, проникают в клетку путем слияния клеточных мембран и вирусных оболочек. В процессе репродукции в клетке они вызывают слияние оболочек инфицированной и соседней с ней клеток, таким образом обеспечивая передачу вирусного генома из клетки в клетку и избегая влияния гуморальных иммунных механизмов хозяина.

33.Интерферон: виды, свойства, индукторы. Применение интерферона и его индукторов в лечении вирусных заболеваний.

Интерфероны (ИФН, от англ. interfere препятствовать, мешать) гликопротеиды, секретируемые многими клетками организма в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Наиболее активно синтезируют белки интерферона клетки белой крови: лейкоциты, Т-лимфоциты, естественные клетки-киллеры, макрофаги и др.

В 1957 г. англ. вирусологи А. Айзекс и Ж. Линдеман обнаружили, что клетки, зараженные вирусом гриппа, вырабатывают особое вещество, угнетающее размножение как гомологичных, так и гетерологичных вирусов, которое они назвали интерфероном.

Сначала были выявлены два типа интерферонов I и II, которые продуцируют разные клетки организма млекопитающих. Выработка интерферона у животных определяется врожденными особенностями организма, возрастом (например, новорожденные животные из-за недостаточной продукции интерферона более чувствительны к вирусным заболеваниям, чем взрослые). Кроме того, на продукцию интерферона тканями организма влияют климатические условия (например, в зимнее-осений период продукция интерферона ниже, чем в весенне-летний), различные виды облучения (например, ионизирующее облучение животных снижает продукцию интерферона).

Дальнейшее изучение интерферонов привело к созданию международной номенклатуры специальной комиссией ВОЗ в 1980 г. Согласно ей требуется учитывать видовую принадлежность интерферона (человеческий, бычий, свиной, мышиный и т.д.), антигенную специфичность (α, β, γ, δ, κ, τ), источник получения (лейкоциты, фибробласты, лимфоциты и т.д.), молекулярную массу. Интерфероны закодированы в генетическом аппарате клетки. Стимулами, или индукторами, продукции интерферонов могут быть вещества различной природы, такие как молекулы РНК, внутриклеточные паразиты, продукты жизнедеятельности микроорганизмов и др.

Промежуток времени между взаимодействием индуктора с клеткой и появлением интерферона (lag-период) обычно составляет 4 8 ч.

Интерферон не взаимодействует непосредственно с вирусом, он не препятствует адсорбции вируса на клетке и его проникновению в клетку. Антивирусное действие интерферона связано с повышением активности ряда ключевых ферментов клеточного обмена веществ, в том числе протеинкиназы, под действием которой один из белков, инициирующий трансляцию, переходит в неактивное состояние. В результате этого нарушается формирование комплекса факторов, инициирующих трансляцию (иРНК, малая рибосомальная единица, инициирующие белки) и трансляции вирусных белков не происходит.

Наиболее характерные свойства интерферонов следующие:

• видотканевая специфичность высокая активность в гомологичных системах и очень низкая в гетерогенных (так, для лечения человека используют интерфероны только человеческого происхождения);

• избирательная активность по отношению к разным группам вирусов;

• высокая противовирусная активность в небольших дозах.

При изучении интерферонов было показано, что помимо противовирусного, антибактериального (особенно к грамположительным бактериям), антипаразитарного, противоопухолевого действия, они обладают выраженным иммуномодулирующим свойством. Интерфероны стимулируют активность природных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, повышают чувствительность к ним клеток-мишеней, стимулируют фагоцитоз, антителообразование, фиксацию комплемента и т.д.

Биологическая активность у разных интерферонов может быть выражена в разной степени, например, αи β-интерфероны обладают более высокой противовирусной активностью, чем γинтерфероны, которые имеют во много раз большую иммуномодулирующую активность.

По происхождению различают два вида интерферона: эндогенный и экзогенный. Эндогенный интерферон вырабатывается клетками организма животного (in vivo), а экзогенный синтезируется искусственно (in vitro) и применяется для профилактики и лечения некоторых вирусных инфекций, таких как грипп, гепатит В, герпес и др. Препарат эффективнее на ранних стадиях заболевания.

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высокои низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов.

Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН.

• Индукторы интерферонов не обладают антигенностью.

• Естественный, но стимулированный синтез эндогеннного интерферона не вызывает гиперинтерферонэмии, которая нередко возникает при использовании рекомбинантных ИФН, что в свою очередь приводит к побочным эффектам.

• Однократное введение индукторов интерферонов обеспечивает длительную циркуляцию интерферонов на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных интерферонов требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН.