Особенности медикаментозного лечения некоторых форм цирроза печени Цирроз печени, разнившийся в исходе АИГ

1)Преднизолон 5-10 мг в сутки — постоянная поддерживающая доза.

2)Азатиоприн 25 мг в сутки при отсутствии противопоказаний - гранулоцитопепии и тромбоцитопении.

Цирроз печени, развившийся и прогрессирующий на фоне хронического активного вирусного гепатита В или С.

Альфа-интерферон (при репликации вируса и высокой активности гепатита).

Первичный билиарный цирроз

1)Урсодезоксихоловая кислота 750 мг в день постоянно

2)Холестирамин 4,0-12,0 г в сутки с учетом выраженности кожного зуда.

Цирроз печени при гемохроматозе (пигментный цирроз печени)

1)Дефероксамин (десферал) 500-1000 мг в сутки в/мышечно наряду с кровопусканиями (500 мл еженедельно до гематокрита менее 0,5 и общей железосвязывающей способности сыворотки крови менее 50 ммоль/л)

2)Инсулин с учетом выраженности сахарного диабета.

Цирроз печени при болезни Коновалова - Вильсона

Пеницилламин (купренил и др. аналоги). Средняя доза 1000 мг в сутки, постоянный прием (дозу подбирают индивидуально).

Продолжительность стационарного лечения — до 30 дней.

Требования к результатам лечения

1.Обеспечить стабильную компенсацию болезни

2.Предупредить развитие осложнений (кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, печеночную энцефалопатию, перитонит).

Специальные мероприятия

• При алкогольном ЦП отмена алкоголя повышает 5-летнюю выживаемость с 30 до 70%.

• Терапия α-интерфероном по поводу вирусных гепатитов В и С способствует улучшению биохимических показателей функции печени, но не влияет на показатели смертности.

• При ПБЦ может оказаться эффективной терапия урсодезоксихолевой кислотой (особенно в ожидании трансплантации печени).

• Гемохроматоз: венесекции могут привести к улучшению гистологической картины, хотя развившийся цирроз необратим.

• Болезнь Вильсона-Коновалова: лечение пеницилламином.

• Внепеченочные стриктуры или атрезия желчных протоков: хирургическое лечение.

Хронический панкреатит

Определение. Хронический панкреатит (ХП) — длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции.

Хронический панкреатит в клинике подразделяется на обструктивный, кальцифицирующий, паренхиматозный. В его патоморфологической основе лежит сочетание деструкции ацинарного аппарата с прогрессирующим воспалительным процессом, приводящим к атрофии, фиброзу (циррозу) и нарушениям в протоковой системе поджелудочной железы, преимущественно за счет развития микро- и макролитиаза.

Эпидемиология. Распространенность в Европе составляет 25,0–26,4 случая на 100 тыс. населения, в России — 27,4–50 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХП в развитых странах колеблется в пределах 5–10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом

— 1,6–23 случая на 100 тыс. населения в год. Повсюду наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости острым и ХП, за последние 30 лет — более чем в 2 раза. Обычно ХП развивается в зрелом возрасте (35–50 лет). В развитых странах средний возраст с момента

231

установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин; первичная инвалидизация больных достигает 15%.

Летальность после первичного диагноза составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% через 20 лет, в среднем 11,9%. Около 15–20% больных погибают от осложнений,

возникающих во время обострений панкреатита, другие вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений.

Этиология. Современные представления об этиологии заболевания отражает классификация TIGAR-O, согласно которой выделяют следующие варианты ХП.

Токсический/метаболический (связанный со злоупотреблением алкоголем, табакокурением, гиперкальциемией, гиперпаратиреоидизмом, хронической почечной недостаточностью, действием медикаментов и токсинов).

Идиопатический

—раннее начало (боль);

—позднее начало (боль отсутствует у 50% пациентов, быстрое развитие кальцификации, экзо- и эндокринной недостаточности);

—тропический панкреатит (тропический кальцифицирующий, фиброкалькулезный панкреатический диабет.

Наследственный

—аутосомно-доминантный;

—катионический трипсиноген (мутации в кодонах 29 и 122);

—аутосомно-рецессивный;

—мутации CFTR (cystic fibrosis transmem-

brane conductance regulator

—ген трансмембранного регулятора муковисцидоза);

—мутации SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1

—панкреатический секреторный ингибитор трипсина);

—мутации катионического трипсиногена (кодоны 16, 22, 23);

—α1-антитрипсин

Аутоиммунный

—изолированный;

—ассоциированный с другими аутоиммунными заболеваниями

ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита

— постнекротический (тяжелый острый панкреатит);

—рецидивирующий острый панкреатит;

—сосудистые заболевания/ишемический;

—лучевой.

Обструктивный

—стеноз сфинктера Одди;

—обструкция протока, например, опухолью, периампулярными кистами двенадцатиперстной кишки (ДПК);

—посттравматические рубцы панкреатических протоков (осложнение эндоскопических процедур— папиллосфинктеротомии, экстракции конкрементов и т.д.);

—pancreas divisum.

Классификация ХП 1. По этиологии:

•Билиарнозависимый

•Алкогольный

•Дисметаболический

•Инфекционный

232

•Лекарственный

•Аутоиммунный

•Идиопатический

2. По клиническим проявлениям:

•Болевой

•Диспепсический

•Сочетанный

•Латентный

3.По морфологическим признакам:

•Интерстиционально-отечный

•Паренхиматозный

•Фиброзно-склеротический

•Гиперпластический

•Кистозный

4.По характеру клинического течения:

•Редко рецидивирующий

•Часто рецидивирующий

•С постоянно присутствующей симптоматикой

5.Осложнения:

•Нарушения оттока желчи

•Портальная гипертензия (подпеченочная)

•Эндокринные нарушения:

–панкреатогенный сахарный диабет

–гипогликемические состояния и др.

•Воспалительные изменения — абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония, экссудативный плеврит, паранефрит и пр.

Таблица 5.Определение клинической стадии ХП с оценкой прогноза

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Обследование. Обязательные лабораторные исследования, однократно: общий анализ крови, общий анализ мочи, общий билирубин и фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, амилаза крови, липаза крови, копрограмма, сахар крови, кальций крови, общий белок и фракции.

Инструментальные исследования, однократно: обзорный рентгеновский снимок брюшной полости, УЗИ органов брюшной полости (комплексно), ЭРХПГ; двукратно: УЗИ поджелудочной железы.

233

Дополнительные исследования по показаниям: лапароскопия с прицельной биопсией поджелудочной железы, КТ поджелудочной железы, коагулограмма, сахар крови после приема глюкозы (сахарная кривая).

Консультации специалистов обязательные: хирурга, эндокринолога.

Клинические проявления. Первичные клинические проявления ХП – боль в животе и недостаточность функции ПЖ, но у пациентов также могут проявляться последствия осложнений. Боль в животе – основной симптом ХП. Обычно боль локализуется в эпигастрии с иррадиацией в спину, усиливаясь после приема пищи и уменьшаясь в положении сидя или наклоне вперед. Боль наблюдается у 80-90% пациентов, у 10-20% отмечается "безболевой панкреатит". Приступы боли могут рецидивировать (тип A: непродолжительные приступы боли с длительностью до 10 дней на фоне длительных безболевых периодов) иногда пациенты испытывают постоянную боль (тип B: более тяжелые и длительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1-2-месяцев, чаще наблюдается при алкогольном хроническом панкреатите). Существование феномена «выгорания поджелудочной железы» при панкреатите, сопровождающегося спонтанным стиханием боли и развитием экзокринной недостаточности пока не доказано.

Клинически выраженная недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ возникает только при снижении ее функциональной активности более чем на 90%. Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров являются стеаторея и метеоризм, потеря массы тела (у 30—52% пациентов). У пациентов с алкогольным панкреатитом признаки мальдигестии возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов. Также может встречаться мальабсорбция жирорастворимых витаминов и витамина B12, но клинически гиповитаминозы проявляются редко.

У 70% пациентов с ХП со временем развивается нарушение толерантности к глюкозе. Вероятность возникновения эндокринной недостаточности начинает постепенно повышаться спустя 10 лет после начала заболевания. Панкреатогенный СД отличается от диабета 1 и 2 типа более высоким риском развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза вследствие ухудшения секреции глюкагона и сопутствующего нарушения функции печени у лиц с алкогольной этиологией ХП. Такие осложнения, как макро-/микроангиопатия, нефропатия, нейропатия и ретинопатия являются столь же частыми, как и при диабете 1 типа.

Стадии хронического панкреатита.

Стадия I. Преклиническая стадия, которая характеризуется отсутствием клинической симптоматики заболевания. При случайном обследовании выявляют характерные для ХП изменения данных КТ или ЭРХПГ.

Стадия II. Начальные проявления, которые характеризуются частыми эпизодами обострения ХП, которые могут быть ошибочно расценены как ОП.

С течением времени рецидивы становятся менее тяжелыми, но симптоматика сохраняется в периоды между приступами. На этой стадии может существенно ухудшаться качество жизни. Стадия обычно продолжается 4-7 лет.

Стадия III. Постоянно присутствует симптоматика ХП, прежде всего — абдоминальная боль. Пациенты значительно сокращают объем принимаемой пищи из-за опасения усиления боли. Признаки экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности.

Стадия IV. Атрофия ПЖ, развитие экзокринной и эндокринной недостаточностью, что проявляется стеатореей, похуданием и сахарным диабетом. Снижается интенсивность боли, прекращаются острые приступы заболевания. Могут развиваться тяжелые системные осложнения ХП и рак ПЖ.

Осложнения. Формирование псевдокист вследствие разрывов протоков ПЖ, на месте предыдущего некроза ткани и последующего скопление секрета. Псевдокисты встречаются приблизительно у 1/3 пациентов с ХП. Кисты могут быть бессимптомными или проявляются

234

сдавлением соседних органов, вызывая боли в верхней половине живота. Спонтанная регрессия псевдокист при ХП возникает реже, чем при ОП; у пациентов с алкогольным ХП спонтанная регрессия описана в 25,7% случаев, а персистирование без клинических проявлений в 23%. Риск развития серьезных осложнений при бессимптомном течении хронических псевдокист составляет <10% .

Отек и развитие фиброза ПЖ могут вызывать сдавление общего желчного протока и развитием желтухи (у 16—33% пациентов). В некоторых случаях желтуха может быть постоянной или носить рецидивирующий характер, с незначительным риском развития вторичного билиарного ЦП.

Воспаление и фиброз перипанкреатической клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина подпеченочной портальной гипертензии наблюдается редко.

Возможные осложнения также включают в себя: эрозивный эзофагит, синдром МаллориВейсса, гастродуоденальные язвы (они обусловлены значительным снижением продукции бикарбонатов ПЖ), хроническую дуоденальную непроходимость и абдоминальный ишемический синдром.

Обострение ХП может сопровождаться панкреонекрозом с развитием инфекционных осложнений (воспалительные инфильтраты, абсцессы, гнойные холангиты, септические состояния).

К осложнениям панкреатита можно отнести и возникновение протоковой аденокарциномы ПЖ. Когортные исследования показывают наличие связи между ХП и раком поджелудочной железы.

Остеопороз – установленное осложнение ХП с ЭПН; рекомендуется выполнение однократной оценки минеральной плотности костной ткани (методом рентгеновской денситометрии).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз устанавливают на основании характерных приступов абдоминальной боли, признаков недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ у пациента, регулярно принимающего алкоголь. В отличие от острого панкреатита, при ХП редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, поэтому если это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкреатического асцита. Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет сделать предположение о макроамилаземии (при этом амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильтрующиеся почками, и в моче наблюдается нормальная активность амилазы) или внепанкреатических источниках гиперамилаземии.

Диагностика. Обзорный рентгеновский снимок брюшной полости в 30% случаев позволяет обнаружить кальцификацию поджелудочной железы (достоверный диагностический признак поздней стадии ХП).

УЗИ иногда имеет преимущества перед КТ при диагностике опухолей, кист, определении диаметра протоков, особенно у худых больных.

Эндоскопическое УЗИ имеет высокую ценность при дифференциальной диагностике объемных образований поджелудочной железы, особенно локализующихся в области головки.

Достоинством КТ с внутривенным введением контрастного вещества является высокая чувствительность при обнаружении зон некроза и опухолей.

ЭРПХГ (эндоскопическая ретороградная панкреатохолангиография) - "золотой стандарт" диагностики протоковых изменений. Это исследование показано, в частности,

при "панкреатите с минимальными изменениями", если симптомы заболевания сохраняются в течение более чем 6 мес.

235

МРТ - в настоящее время наиболее совершенная методика визуализации поджелудочной железы.

Нарушение переваривания пищи вследствие экзокринной недостаточности поджелудочной железы может проявиться в снижении уровня альбумина, факторов свертывания крови, кальция и витамина В12. Повышение уровня ЩФ в крови при отсутствии холестаза может быть проявлением остеомаляции. Наиболее доступным методом определения панкреатической недостаточности в России сегодня является эластазный тест—

определение эластазы-1 кала с помощью моноклональных антител.

Терапию проводят по нескольким направлениям:

-Отказ от употребления алкоголя;

-Соблюдение диеты;

-Частый прием набольших количеств пищи с низким содержанием жира (до 50-75 г/сут.);

-Купирование болей;

-Ферментная заместительная терапия;

-Борьба с витаминной недостаточностью;

-Лечение эндокринных нарушений.

Характеристика лечебных мероприятий: Первые три дня при выраженном обострении — голод и по показаниям парентеральное питание.

При дуоденостазе — непрерывная аспирация кислого желудочного содержимого с помощью тонкого зонда, в/венно через каждые 8 ч ранитидин (150 мг) или фамотидин (20 мг); внутрь

— буферные антациды в виде геля (маалокс, ремагель, фосфалю-гель, гастерин-гель) через каждые 2-3 часа; внутривенно - полиглюкин 400 мл и сутки, гемодез 300 мл в сутки, 10% раствор альбумина 100 мл и сутки, 5-10 % раствор глюкозы 500 мл в сутки.

При некупирующсмся болевом синдроме — парентерально 2 мл 50% р-ра анальгина с 2 мл 2%

раствора папаверина или 5 мл баралгина или синтетический аналог соматостатина — сандостатин (50-100 мкг 2 раза в день подкожно, или внутривенно капелыю лидокаин (в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия 400 мг препарата).

После купирпиинии выраженного болевого синдрома обычно с 4-го дня от начала лечения:

дробное питание с ограничением животного жира; перед каждым приемом пищи полиферментный препарат креон (1-2 капсулы) или панцитрат (1-2 капсулы); постепенная отмена анальгетиков, инфузионной терапии и парентерального введения препаратов, некоторые из них назначают внутрь: ранитидин 150 мг или фамотидин 20 мг 2 раза в день, домперидон или цизаприд 10 мг 4 раза в день за 15 мин. до еды, или дебрндат 100-200 мг 3 раза вдень за 15 мин. до еды.

Продолжительность стационарного лечения — 28-30 дней (при отсутствии осложнений).

Требования к результатам лечения: Возможно наступление полной клинической ремиссии или ремиссии с дефектом (наличие псевдокист, не полностью устраненной панкреатической с некомпенсированным дуоденостазом). Больные с хроническим панкреатитом подлежат диспансерному наблюдению (повторный осмотр и обследование в амбулаторнополиклинических условиях дважды в год).

Лечение. Купирование болей. Из всех симптомов ХП сложнее всего устранить боли. Выраженность болей в животе у разных больных варьирует в значительной степени: от полного отсутствия до постоянных нестерпимых болей, которые служат причиной частых госпитализаций и инвалидизации пациента..

Основные направления купирования болей:

анальгетики (НПВП, парацетамол, кодеин);

подавление воспаления ткани поджелудочной железы;

прекращение приема алкоголя;

воздействие на иннервацию:

-медикаментозное (амитриптилин, доксепин),

236

-чрескожная электрическая стимуляция нервов,

-хирургическое (двустороннее пересечение внутренностных нервов, интраплевральная аналгезия, блокада чревного сплетения путем введения алкоголя и стероидов);

антиоксиданты, аллопуринол;

снижение интрапанкреатического давления;

подавление секреции (омепразол, блокаторы Н2-рецепторов, панкреатические ферменты, соматостатин);

устранение обструкции (установление стентов, удаление камней, хирургическое

лечение).

Боли при ХП имеют разнообразное происхождение: они могут быть обусловлены нарушением оттока панкреатического сока, увеличением объема секреции поджелудочной железы, ее ишемией, воспалением перипанкреатической клетчатки, изменением нервных окончаний, сдавлением окружающих органов (желчных протоков, двенадцатиперстной кишки). В связи с этим первым шагом при лечении такого пациента является проведение тщательного обследования (ЭГДС, рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, КТ, УЗИ), при котором могут быть выявлены некоторые осложнения панкреатита, например псевдокисты, стриктуры желчных протоков, или заболевания, часто сочетающиеся с ХП (схема 1). После обследования следует назначить высокие дозы панкреатических ферментов в таблетированной форме в сочетании с блокатором Н2-рецепторов или ингибитором протонной помпы и антицидами. Следующий этап - выбор между продолжительным приемом наркотических анальгетиков или инвазивным лечением. Широкие перспективы имеет эндоскопическое лечение: сфинктеротомия, литотрипсия, установление стентов (при стриктуре главного протока поджелудочной железы). У некоторых больных хирургическое лечение (латеральная панкреатикоеюностомия, резекция головки поджелудочной железы) приводит к значительному снижению интенсивных болей, однако не менее чем у 20-40% пациентов не удается достичь положительного эффекта. Альтернативой резекции поджелудочной железы у больных с нормальным диаметром протоков является пересечение нервных стволов при торакоскопии. Больным необходима консультация психолога для выработки стратегии адаптации к болям.

Лечение недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (схема

2). В настоящее время выпускается большое количество разновидностей коммерческих препаратов панкреатических ферментов. Выбор препарата для лечения панкреатита должен быть основан на следующих показателях:

значительное содержание липазы в препарате - до 30 000 ЕД на один прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности в первую очередь нарушается переваривание жиров);

наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания в желудочном соке (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН менее 4,0, трипсин при рН менее 3,0; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушиться до 92% липазы);

небольшой размер гранул или микротаблеток, заполняющих капсулы (эвакуация препарата из желудка одновременно с пищей происходит лишь в том случае, если размер его частиц не более 2 мм);

быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;

отсутствие желчных кислот в составе препарата (они вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, значительное содержание желчных кислот в кишечнике, отмечающееся при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

237