A.Иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи;

B.Гистологическое исследование костного мозга;

C.Иммунофенотипирование костного мозга;

D.Цитологическое исследование;

E.Определение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.

36.Какая схема химиотерапии используется для лечения острого лимфобластного лейкоза с благоприятным прогнозом?

A. Комбинация винкристина, преднизолона;

B. Комбинация монохимиотерапии с облучением головы; C. Схема Хельцера;

D. Монотерапия антрациклиновыми антибиотиками; E. Схема «7+3».

37.Каким способом вводятся препараты для профилактики нейролейкемии?

A.Внутривенно;

B.Внутриартериально;

C.Интратекально;

D.Внутрикостно;

E.Внутрибрюшинно.

38.Какая схема химиотерапии используется для лечения острого промиелоцитарного

лейкоза?

A. Монотерапия цитозаром;

B. Монотерапия аспарагиназой;

C. Комбинация производных ретиноевой кислоты и курса "7 + 3"; D. Курсы "7 + 3" или "5 + 2";

E. Тотальное облучение всего тела.

39.Какие препараты используются для профилактики нейролейкемии?

A.Винкристин, аспарагиназа;

B.Циклофосфан, мелфалан;

C.Метатрексат, цитозар;

D.Вепезид, циклофосфан;

E.Тиогуанин, сульфасалазин.

Ответы на вопросы для самоконтроля:

1-D, 2-C, 3-C, 4-В, 5-А, 6-C, 7-B, 8-C, 9-E, 10-А, 11-C, 12- E, 13-А, 14-А, 15-A, 16-E, 17-D, 18- B, 19-C, 20-C, 21-C, 22-C, 23-C, 24-C, 25-D, 26-A, 27-D, 28-D, 29-C, 30-E, 31-B, 32-C, 33-B, 34-C, 35-C, 36-C, 37-C, 38-C, 39-C

Хронические лейкозы

Хронический лимфолейкоз

Определение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – злокачественная опухоль кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге, субстратом которой являются зрелые лимфоциты.

87

Эпидемиология. Это наиболее часто встречающаяся форма среди гемобластозов. Он распространен в Европе и Северной Америке и составляет 30% от всех форм лейкозов. Крайне редко встречается в Азии. Средний возраст больных при диагностике ХЛЛ – 65 лет. Мужчины болеют чаще женщин. Ежегодно данной формой лейкоза заболевают 3-3,5 человека на 100 000 населения.

Этиология заболевания не установлена. Это один из немногих лейкозов взрослых, происхождение которого не обусловлено воздействием химических веществ, ионизирующей радиации или лекарственных препаратов, а также единственная форма, которая этиологически не связана с атомными взрывами. У большинства больных имеются цитогенетические аномалии (см. цитогенетическое исследование).

Патогенез и иммунология. Все лимфоциты делятся на В- и Т-клетки. Термин В-клетки происходит от латинского названия фабрициевой сумки (bursa Fabricius) – органа, необходимого для созревания В-клеток у птиц. Аналогичного органа у человека нет; созревание В-клеток у него происходит в основном в костном мозге.

Развитие В-клеток начинается с дифференцировки полипотентной стволовой клетки в недифференцированные предшественники В-клеток. Из них образуются пре-В и недифференцированные (так называемые малые) В-клетки. Затем происходит их дифференцировка с образованием плазматических клеток, которые способны продуцировать иммуноглобулины.

Т-лимфоциты играют ключевую роль в клеточном иммунитете. Этот иммунитет обеспечивает уничтожение различных клеток непосредственно цитотоксическими Т- клетками. Развитие их аналогично В-клетками. Незрелые протимоциты мигрируют из костного мозга и «заселяют» субкапсулярный кортикальный слой селезенки. Важнейшая функция селезенки в развитии Т-клеток состоит в ликвидации аутореактивных Т-клеток, которые способны распознавать антигены других нормальных клеток организма. Образовавшись из стволовых клеток костного мозга, Т-клетки обязательно проходят стадию развития в тимусе, в результате чего генерируются зрелые, функционально полноценные Т- лимфоциты.

Морфологическим субстратом ХЛЛ чаще всего являются малые В-лимфоциты (промежуточные клетки между пре-В и зрелыми лимфоцитами), которые экспрессируют большинство поверхностных антигенов, представленных на зрелых В-клетках в норме. Основной отличительной фенотипической чертой клеток при ХЛЛ является коэкспрессия CD5+. Главное свойство CD5+В-клеток заключается в их способности продуцировать аффинные (родственные) полиреактивные иммуноглобулины, которые распознают ряд аутоантигенов и имеют перекрестную реакцию с бактериальными антигенами. Повышенное содержание этих клеток обнаруживается также у больных с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, СКВ и другие). Особенностью лимфоцитов при ХЛЛ является их функциональная неполноценность, нарушение механизма антителообразования, что способствует возникновению у больных различных инфекционных процессов. Нарушение иммунологического гомеостаза вызывает различные аутоиммунные конфликты (аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению). Функционально инертные лимфоциты имеют длинный жизненный цикл, связанный с нарушением апоптоза, накапливаются в паренхиматозных органах и органах кроветворения, нарушая их функцию.

Клиника.

1. Основным клиническим проявлением является локализованная или генерализованная лимфаденопатия (рис. 5.1.). Размеры увеличенных л/у в различных областях могут колебаться в широких пределах от 1-2 см до 10-15 см в диаметре. Л/у как

88

правило имеют тестоватую консистенцию, безболезненные, подвижные, не спаянные с подкожной клетчаткой и кожей, кожа над ними не изменена. Они могут локализоваться на шее, в подмышечных впадинах, в паху, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве.

Рис. 5.1. Лимфоаденопатия у больного хроническим лимфолейкозом.

2.В 30-40% случаев - спленомегалия

3.В 20% случаев - гепатомегалия

4.Высокая активность CD5+клеток приводит к подверженности больных осложнениям аутоиммунного характера, например, аутоиммунной гемолитической анемии (почти у 50% больных), аутоиммунной тромбоцитопении (2-3%) или васкулитам.

5.Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции характерны для ХЛЛ, особенно на поздних стадиях болезни у 70-80% пациентов. Возникновение рецидивирующих инфекций, особенно, пневмоний и опоясывающего герпеса связывают с

а) гипогаммаглобулинемией, которая является одним из ведущих признаков ХЛЛ и обусловлена снижением количества нормальных В-лимфоцитов.

б) с неспособностью лейкемических лимфоцитов продуцировать специфические антитела.

в) со снижением количества нормальных В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины.

6.С нарушениями «иммунологического надзора» при ХЛЛ связывают также возможность развития второго или даже третьего онкологического заболевания.

7.При ХЛЛ возможно развитие геморрагического и/или анемического синдрома.

8.Неспецифические высыпания на коже – опоясывающий лишай, крапивница, эритема, опухолевидные разрастания.

9.Неспецифические В-симптомы - потливость, усталость, потеря веса

89

Классификация. В настоящее время при оценке и сопоставлении результатов терапии широко используются две классификации, отражающие стадийность течения болезни, - по

Rai и Binet.

л/у, независимо от увеличения печени или селезенки (III-IV стадия по Rai) Выделяют также следующие варианты течения типичного В-ХЛЛ:

1.Медленно текущий – отличается стабильным течением с длительным сохранением 0 или А стадий, отсутствием инфекционных осложнений. Данный вариант болезни нередко имеет медиану выживаемости 25 лет.

2.Прогрессирующий – быстрое возрастание стадий заболевания. Такой вариант часто связан с атипичной морфологией лейкемических клеток, высоким лимфоцитозом в крови и диффузной опухолевой инфильтрацией костного мозга.

3.Трансформация ХЛЛ в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.

А) Синдром Рихтера сопровождается клиническими признаками генерализации опухолевого процесса, прогрессированием анемии и тромбоцитопении, появлением в крови пролимфоцитов, тяжелыми аутоиммунными и инфекционными нарушениями, развитием кахексии и резистентности к терапии.

Б) Морфологическим субстратом пролимфоцитарного лейкоза являются крупные клетки с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками. В клинической картине превалирует спленомегалия; размеры печени также увеличены, умеренно выраженная лимфаденопатия; у 25% больных обнаруживаются кожные проявления. В лейкоцитарной формуле преобладают пролимфоциты (до 90%), выражен лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения. Иммунофенотип опухолевых клеток характеризуется экспрессией маркеров В-клеточной линии. Нередкой цитогенетической находкой при этом варианте является 14q+, которая обнаруживается у 60% больных.

По особенностям клинических проявлений, наряду с типичным вариантом выделяют Т-клеточный, опухолевый, костномозговой, селезеночный и волосатоклеточный варианты ХЛЛ.

1.Т-клеточный вариант характеризуется значительной спленомегалией, гепатомегалией, более частым вовлечением висцеральных л/у. По иммунологическим параметрам они чаще всего имеют фенотип CD4+, CD18-

2.При опухолевом варианте, как правило, невысокий лимфоцитоз в крови, л/у достигают больших размеров, преимущественно в брюшной полости, выраженная гепато- и

90

спленомегалия. Обнаруживается лейкозная инфильтрация различных органов с нарушением их функции

3.Костномозговой вариант характеризуется отсутствием увеличения л/у, печени

иселезенки и глубокой анемией в связи с диффузной инфильтрацией костного мозга лимфоцитами.

4.При селезеночном варианте – большая селезенка без увеличения л/у.

5.Волосатоклеточный лейкоз – для него характерна выраженная спленомегалия, анемия и (в отличие от типичной формы ХЛЛ) лейкопения с лимфоцитозом, а также тромбоцитопения.

Морфологической особенностью этой формы является выявление в костном мозге характерных патологических лимфоцитов с ворсинчатой цитоплазмой (не менее 10-15%), эксцентричным бобообразным ядром, с бледно-голубой или базофильной цитоплазмой (рис. 5.2.). Пункция костного мозга не всегда удачна из-за фиброзных изменений. Основная роль в развитии панцитопении при ВКЛ отводится гиперспленизму и фиброзу костного мозга, а также лейкемической инфильтрации миелоидной ткани с резким сужением плацдарма нормального гемопоэза.

90% лимфоцитов имеют иммунофенотип зрелых В-клеток. Наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD103. Характерно отсутствие типичного для ХЛЛ антигена CD5.

Специфических хромосомных аномалий не выявлено, хотя примерно у 30% пациентов происходит инверсия хромосомы 5, в которой обнаруживаются изменения в длинном плече.

Рис. 5.2. Морфологическая картина костного мозга при волосатоклеточном лейкозе

Дополнительные методы исследования

I. Общий клинический анализ крови: увеличение уровня лейкоцитов, лимфоцитов, наличие промежуточных клеток лимфоидного рядя (пролимфоцитов), тени БоткинаГумпрехта – полуразрушенные ядра лейкоцитов (образовавшиеся при приготовлении мазков крови). Возможно наличие анемии и тромбоцитопении.

II. Миелограмма: более 30% лимфоцитов (рис. 5.3.)

III. Иммунофенотипирование: в клеточном клоне лейкемических лимфоцитов при В-

ХЛЛ обнаруживаются СD5+, CD19, CD20, CD21, CD23и CD24.

IV. Цитогенетическое исследование: специфические хромосомные аномалии при ХЛЛ не обнаружены. В то же время различные генетические нарушения удается выявить более чем у 80% пациентов. Наиболее частым цитогентическим отклонением при ХЛЛ является делеция 13q, которая отмечается у 55% больных.

5. Для уточнения размеров поражения л/у - ультразвуковое исследование органов грудной и брюшной полости.

91

Рис. 5.3. Лимфоцитоз в костном мозге больного хроническим лимфобластным лейкозом

Диагноз. Для постановки диагноза ХЛЛ необходимы наличие

1)в периферической крови более 5х109 морфологически зрелых лимфоцитов,

2)более 30% лимфоцитов в аспирате костного мозга,

3)иммунологическое подтверждение присутствия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов (CD5, CD19, CD20(dim), CD 23).

Дифференциальный диагноз в первую очередь необходимо проводить с заболеваниями, сопровождающимися увеличением л/у, - злокачественными лимфомами и лимфогранулематозом. При этих заболеваниях л/у в отличие от ХЛЛ каменистой плотности, спаяны с окружающими тканями, зачастую кожа над ними гиперемирована. В ан крови при лимфомах реже встречается лейкоцитоз с лимфоцитозом, он менее выражен; для ЛГМ характерна лимфопения, эозинофилия. Решающее значение для диагностики ЛГМ имеет биопсия л/у, где обнаруживаются специфические клетки (Березовского-Штернберга). Для диф. диагноза лимфом и ХЛЛ важное значение имеет иммунофенотипирование с обнаружением специфических антигенов.

Лечение. В терапии больных ХЛЛ долгое время преобладала выжидательная тактика. И до сих пор вопрос о начале лечения заболевания продолжает дискутироваться. У тех больных, у которых лейкозный процесс годами протекает бессимптомно, от проведения специального лечения следует воздержаться, они требуют динамического наблюдения гематолога каждые 2-3 месяца.

Назначение цитостатической терапии должно быть обусловлено наличием следующих симптомов

1.прогрессирующая гепатоспленомегалия и/или лимфоаденопатия,

2.появление аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении,

3.рецидивирующая инфекция.

4.неспецифические симптомы - потливость, усталость, потеря веса,

5.удвоение числа лимфоцитов менее чем за 6 мес,

6.массивная лейкемическая инфильтрация костного мозга (свыше 80% лимфоцитов в миелограмме),

7.лимфоидная инфильтрации костного мозга с развитием анемии или тромбоцитопении,

8.комплексные хромосомные нарушения.

Большинство химиотерапевтических средств, применяемых при лечении ХЛЛ, являются алкилирующими агентами (хлорбутин, лейкеран, циклофосфан) и нуклеозидными аналогами (флударабин). В последние годы предприняты попытки применения

92