1.1.6. Расстройства обмена нейромедиаторов

В настоящее время установлено, что в развитии зависимости от алкоголя участвуют медиаторные взаимоотношения в системах: дофамина, ГАМК, глутамата, опиоидных пептидов, серотонина и др. (Grunberg Niel E., 1994; Koob George F., Nester Eric J., 1997). Наиболее последовательно соотносятся с динамикой клинической картины синдрома отмены алкоголя изменения в обмене катехоламинов. Эти медиаторы, имеющие непосредственное отношение к регуляции эмоционального состояния, богато представлены в гипоталамусе. Катехоламиновый обмен при алкоголизме исследован многими авторами, что позволило создать детализированное представление о высказанной И.Н. Анохиной (1976) дофаминовой теории заболевания (Свиниников С.Г., 1965; Банщиков В.М., Короленко Ц.П., 1968; Скугаревская Е.И., 1968; Миссиоржник Э.Ю., 1970; Анохина И.П., Коган Б.М., 1975, 1988; Коган Б.М., 1977; Анохина И.П., 1976, 1978, 1987; Денисенко П.П., Константинова М.С., Наимова Т.Г., 1978; Лужников Е.А., Чуркин Е.А., Горбунова Н.А. и др., 1979; Дубик Т.Г., 1979; Благова О.Е., Калмыков В.Л., 1980; Морозов Г.В., Анохина И.П., Иванец Н.Н., 1980; Коган Б.М., Нечаев Н.В., 1980; Анохина И.П., Коган Б.М., 1988; Friedhof A.J., Miller J., 1973; Reis D.I., 1973; Amit Z., Sutherland E.A., 1975, 1976; Ather D., Becmann H., Ackenheil M., Markianes E., 1977; Rubin L.S., Gottheil E., Reberts A. et al., 1980; Ohlin H., Horlich R. et al., 1980; и др.). Кратко последовательность данных событий можно представить следующим образом. При остром отравлении алкоголь и его метаболиты увеличивают выведение катехоламинов, а также изменяют процесс их утилизации. Так, в эксперименте на крысах этанол увеличивает спонтанное высвобождение (³H)-дофамина и его выход из депо в цитоплазму клетки, где дофамин метаболизируется и уже продукты его распада выходят из терминалей нейронов головного мозга (Russell V.A., Lamm M.P.L., Taijaard J.J.F., 1988). При хронической алкогольной интоксикации, вероятно за счёт компенсаторного усиления функционирования систем синтезирующих катехоламины, наступает застойное возбуждение адренергических структур, в том числе и в мезенцефальных образованьях головного мозга. При синдроме отмены алкоголя прекращается усиленное разрушение катехоламинов, в то время как их синтез остаётся избыточным. Это сопровождается катехоламиновым «всплеском», с особенно значительным увеличением концентрации дофамина в среднем мозге. С ослаблением симптоматики синдрома отмены коррелирует нормализация уровня катехоламинов. Особенно значительный подъём уровня катехоламинов обнаруживается при синдроме отмены алкоголя с делирием. Так, во время абстинентного синдрома уровень дофамина в крови равен 228 ± 19 нг/мл, в предделириозном состоянии равен 235 ± 38 нг/мл, а во время алкогольного делирия уровень дофамина равен 394 ± 43 нг/мл, при норме равной 110 ± 12 нг/мл (Нечаев Н.В., 1980). Согласно катехоламиновой концепции алкоголизма наблюдается совпадение расстройства обмена катехоламинов с динамикой заболевания. До тех пор пока алкоголизация не стала привычной, после каждого опьянения уровень катехоламинов в крови и мозгу снижается. Но затем наступает период застойного возбуждения адренергических структур головного мозга, что сопровождается повышением продукции катехоламинов, а очередной приём алкоголя снижает их концентрацию до субнормальных величин. В стадии расцвета алкоголизма отмечается наиболее выраженная гиперпродукция катехоламинов. В этот же период наблюдается и наибольшая выносливость организма к алкоголю. В исходной стадии алкоголизма обнаруживается устойчивое падение уровня катехоламинов ниже нормы, а также снижение толерантности к алкоголю. Таким образом, существующая концепция о роли катехоламинов в патогенезе алкоголизма убедительно связывает изменения обмена катехоламинов с действием хронической алкогольной интоксикации. Однако существующая концепция до настоящего времени не смогла указать на механизм, благодаря которому во время синдрома отмены алкоголя с делирием наступает повышение уровня дофамина в полтора раза по сравнению с непсихотическим вариантом синдрома отмены.

Ряд подкорковых образований, объединяемых в лимбическую систему, является системой регулирующей и формирующей эмоциональное состояние (Джаспер Г.Г., Проктор Л.Д., Найтон Р.С. и др., 1962; Мэгун Г., 1965; Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966; Анохин П.К., 1975). Эти подкорковые образования богаты адренергическими структурами. Активация катехоламиновых структур лимбической системы обычно переживается индивидуумом как состояние активности с эмоционально положительным или отрицательным оттенком. Известно, что алкоголь, как и многие другие психоактивные вещества вызывающие синдром зависимости, обладает свойством активизировать эмоционально положительное подкрепление у животных (Буров Ю.В., Борисенко С.А., 1979, 1980; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985). Также известно, что катехоламины участвуют в регуляции гемодинамики (Ткаченко Б.И., 1979).

При тяжело протекающем алкогольном абстинентном синдроме в крови больных достоверно повышается концентрация норадреналина и кортикотропин-рилизинг фактора. Предполагается, что с этим связана активация симпатической нервной системы. В тоже время, содержание в крови альдостерона и ангиотензина II, при наблюдении в течение 19 суток, клинически значимой динамики не обнаружило (Жиров И.В., Огурцов П.П., 1999).

Э.Е. Бехтель (1974) обнаружил, что у большинства больных синдромом отмены алкоголя с делирием снижена реактивность артериального давления на внутривенное введение норадреналина, но после критического сна реактивность резко нормализуется. Норадреналин по данным Mellauder (1960, цит. по Ткаченко Б.И., 1979, с. 42) независимо от дозы вызывает констрикцию резистивных и ёмкостных сосудов.

Исследования обмена других нейромедиаторов не обнаружили столь последовательных зависимостей, как в случае с изменениями катехоламиновой системы. Ацетилхолин действует на мозговые сосуды неоднозначно (Мчедлишвили Г.И., Барамидзе Д.Г., 1978; Бехтель Э.Е., 1978; Ткаченко Б.И., 1979; и др.). При алкоголизме холинэргические процессы угнетаются, в том числе при синдроме отмены алкоголя средний показатель ацетилхолина в крови понижен (Сайко А.А., 1965, 1973; Сытинский А.И., 1980; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Mendelson J.H., 1970; Tomas Arendt, Machbauks Roger, Gray Jeffrey, 1987; и др.). По данным Масловой И.В. (1988) у крыс при экспериментальном алкоголизме в начальной стадии наблюдалась активация ферментов метаболизма ацетилхолина, и повышалась его концентрация в базальных ганглиях и фронтальной коре головного мозга, а в конечной стадии отмечалось уменьшение содержания ацетилхолина на фоне угнетения ацетилхолинэстеразы. По наблюдению (Husain K., Samani S. M., 1998) у крыс, получавших в течение 6,5 недель алкоголь в дозе 2 г/кг внутрь, обнаруживалось повышение в плазме холинэстеразы до 136% и снижение на 63% ацетилхолина в гипоталамусе. Если алкоголь давали с нагрузкой на тредбане, то холинэстераза в плазме повышалась до 173%, а активность ацетилхолина в гипоталамусе и мозжечке снижалась до 71% и 57%.

H. Operacz, A. Baszko (1969) не обнаружили существенных различий в активности холинэстеразы между больными алкоголизмом и её колебаниями у здоровых лиц.

Экспериментальные работы (Наимова Т.Г., 1978; Дубик Т.Г., 1979; Благова О.Е., Калмыков В.Л., 1980; Kekki M., Peutikainen P., Mustala O., 1974) показали, что изменения уровня содержания серотонина в организме животных при хронической алкогольной интоксикации не однозначны, а также не столь явно отличаются от нормы по сравнению с расстройством обмена катехоламинов. У людей больных алкоголизмом отмечается большой разброс значений 5-ОИУК (5-оксииндолуксусная кислота), метаболита серотонина, в моче, что автор связывает с вариабельностью перестройки метаболизма серотонина. Средние значения 5-ОИУК в моче составили следующие цифры: у больных с предделирием 1,94 ± 0,4 мкг/мин., с алкогольным абстинентным синдромом 3,4 ± 0,59 мкг/мин., в состоянии делирия 2,16 ± 0,33 мкг/мин., при норме 1,62 ± 0,25 мкг/мин. Статистически достоверно (р < 0,05) от нормы отличались только показатели абстинентного синдрома. У тех же больных уровень серотонина в крови составил следующие цифры: с предделирием 100 ± 15 нг/мл, с абстинентным синдромом 75 ± 7 нг/мл, с делирием 83 ± 10 нг/мл, при норме 102 ± 12 нг/мл. Таким образом, показатели серотонина в крови при психотическом и непсихотическом вариантах синдрома отмены были снижены по сравнению с нормой, но снижение не достигало статистической достоверности (Нечаев Н.В., 1980).

Важно, что между дофаминергической системой и ГАМК-ергической системой обнаруживается взаимное влияние. Так, повышение активности ГАМК-ергической системы приводит к ослаблению дофаминергической системы, и наоборот, ослабление функциональной активности ГАМК-ергической системы значительно повышает активность дофаминергической (Gessa G. et al., 1966; Roth R., Suhr Y., 1970; Walters Y., Roth R., 1972; Walters Y. et al., 1973; Chiara G. et al., 1978; Groppeti A. et al., 1978; цит. по Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985, с. 109).