Механизм действия противоэпилептических средств

1. Снижение возбудимости нейронов эпилептического очага путем блокирования натриевых каналов (вальпроаты, карбамазепин, дифенин).

2. Увеличивают содержание ГАМК в ткани мозга (вигабатрин и тиагабин).

3. Уменьшение глутаматного возбуждающего влияния (ламотриджин и топирамат).

Характеристика препаратов

Хотя фенобарбитал и является одним из наиболее эффективных противосудорожных препаратов, однако очень существенны побочные действия в отношении психических функций, особенно памяти, необратимого снижения интеллекта, возможности психозов, что делает его применение нежелательным, особенно у детей.

Кроме того, диапазон его действия уже, чем у вальпроата и карбамазепина.

Фенобарбитал является препаратом первого выбора только при припадках новорожденных.

Дифенин – производное гидантоина. Способствует активному выведению из нервных клеток ионов натрия, что снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага (мембраностабилизирующий эффект).

Таблица 14

Классификация противоэпилептических средств

Форма эпилепсии	Препараты
Большие судорожные припадки (grand mal): Генерализованные клонико-тонические судороги, вовлекающие обе стороны тела одновременно, с внезапной потерей сознания и выраженными вегетативными расстройствами (расширение зрачков, побледнение или покраснение лица, тахикардия и др.)	первого ряда Вальпроат натрия (депакин, конвулекс) Вальпроат магния (дипромал) второго ряда Карбамазепин (финлепсин) третьего ряда Фенобарбитал* Дифенин* Гексамидин* *используются часто в России, однако в большинстве развитых стран считаются устаревшими и применение их в детской практике не рекомендовано
Малые судорожные припадки (petit mal = абсансы) - очень кратковременная утрата сознания, с одновременным подергиванием мышц лица и других мышц	Вальпроат натрия (конвулекс) Этосуксимид Триметин
Эпилептический статус длительные приступы или приступы, следующие один за другим с короткими интервалами	Клоназепам (в/в) Сибазон (диазепам) (в/в) Дифенин-натрий (в/в) Средства для в/в наркоза
Миоклонус-эпилепсия кратковременное подергивание мышц без утраты сознания	Вальпроат* Клоназепам * Сибазон Нитразепам * используются наиболее часто
Психомоторные припадки бессудорожные приступы расстройств поведения с неосознанными и немотивированными поступками, о которых больной не помнит. Сопровождается сумеречным сознанием	Карбамазепин (финлепсин) – препарат выбора Дифенин Клоназепам Гексамидин
Новые противоэпилептические средства (широко применяются сегодня)	Ламотриджин * Вигабатрин * Габапентин Леветирацетам Топирамат

* зарегистрированы в России

Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, выделяется почками, частью в неизменном виде.

Широко используется при больших судорожных припадках, причем он способен уменьшать гиперкинезы, часто осложняющие течение эпилепсии у детей. Кумулирует, но в меньшей степени, чем фенобарбитал, не оказывает общего угнетающего действия на ЦНС, не вызывает сонливости. Дополнительно вызывает антиаритмический и анальгетический эффекты (назначается при невралгии тройничного нерва).

Нежелательные эффекты: кожные сыпи, нарушения функции ЖКТ, возбуждение, атаксия, тремор, нистагм, диплопия, гипертермия, лейкоцитоз, гиперплазия десен. Дифенин, как и фенобарбитал, вызывает тератогенный эффект.

Гексамидин. Проявляет слабую активность при малых припадках, а у детей может даже увеличить их частоту. Применяется часто при психомоторных припадках.

Длительное лечение детей фенобарбиталом, гексамидином, дифенином, особенно при их комбинировании, может приводить к нарушениям фосфорно-кальциевого обмена и развитию остеомаляций.

Для лечения детской эпилепсии при больших судорожных припадках и бессудорожных припадках, часто наблюдаемых у детей, с успехом применяется хлоракон (бекламид), который улучшает настроение, нормализует поведение ребенка и при этом малотоксичен.

Детям назначают внутрь после еды по 0,25 - 0,5 г на прием 2-4 раза в день в зависимости от возраста, частоты припадков и эффективности. Хлоракон можно назначать вместе с фенобарбиталом. При этом больной ребенок получает утром половинную дозу хлоракона и 0,05 фенобарбитала, в дневные часы - хлоракон, а на ночь - хлоракон с фенобарбиталом. Следует учитывать, что прием хлоракона без фенобарбитала может привести к ухудшению сна. Хлоракон может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, головокружение.

В последние годы появились новые противоэпилептические средства - представитель бензодиазепинов – клоназепам и вальпроаты, эффективные у детей при наиболее трудно поддающихся лечению малых судорогах и миоклонусах.

Таблица 15

Фармакокинетика некоторых противоэпилептических средств

Препараты	Всасывание в ЖКТ (%)	Т ½ (час)	Связывание с белками (%)	Суточная доза при эпилепсии
Фенобарбитал	80	10	50	2-3 мг/кг
Дифенин	100	20-140	20	5 мг/кг
Гексамидин	90	3-12	20	700-800 мг/сут
Карбамазепин (финлепсин)	90	20	80	400-1200 мг/сут
Этосуксимид	100	40-70	--	500-2000 мг/сут
Конвулекс	100	10	90	900-1200 мг/сут

Карбамазепин (финлепсин). Индуцирует микросомальные ферменты печени. Поэтому у детей необходимо начинать с дозы около 5 мг/кг веса в сутки и увеличивать дозировку до 10–30 мг/кг веса в сутки, чтобы избежать дозозависимых побочных действий.

Карбамазепин способен снижать концентрацию вальпроатов, и такая схема не считается рациональной.

В педиатрии удобны для применения делимые ретардовские формы карбамазепина (финлепсин ретард, тегретол), позволяющие назначать препарат 2 раза в сутки, несмотря на короткий период полувыведения (табл. 15). При длительном лечении карбамазепином необходимо осматривать кожу и слизистые ребенка, контролировать гематологические показатели.

Клоназепам (лепонекс). Повышает активность ГАМК, увеличивает оборот серотонина в ткани мозга, что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализации процесса. Обладает широким спектром противоэпилептического действия, но наиболее часто используют при довольно устойчивой к медикаментозному лечению миоклонус-эпилепсии. В педиатрии применяют наиболее часто при малых припадках. Бензодиазепины перешли в разряд лекарственных средств 3-4 очереди выбора из-за часто развивающейся толерантности приступов к ним.

Вальпроат натрия (депакин, конвулекс). Основной противоэпилептический препарат в Европе. Вальпроевая кислота и ее соли могут назначаться практически при всех формах эпилепсии в качестве препаратов первой очереди выбора, даже до уточнения формы заболевания.

Широкий спектр действия препарата обычно связывают со множественностью механизмов действия (ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает уровень содержания ГАМК, снижает концентрацию аспартата, блокирует натриевые и кальциевые каналы нейронов).

В настоящее время имеется большое количество детских лекарственных форм вальпроатов: сиропы, капли, делимые ретардовские (депакин хроно, конвулекс ретард), кишечнорастворимые (депакин энтерик). Предпочтение следует отдавать ретардовским формам, так как двукратный прием антиконвульсанта удобнее для родителей школьника.

Лекарственные формы: депакин (Nа соль): - табл. по 0,3; сироп. Депакин инъекции – 0, 4 г сухого вещества для в/в введения. Депакин хроно: - табл. ретард, покрытые оболочкой по 0.3, таблетки ретард по 0,5.

Фармакокинетика

1. Биодоступность - 95 - 100%.

2. Отсутствие латентного времени абсорбции у пролонгированных форм.

3. Период полувыведения: 15-17 час.

4. Установление равновесной концентрации на 3-4 сутки.

5. Выводятся с мочей в виде метаболитов.

6. Инъекционная форма депакина имеет дозозависимую связь с белками плазмы.

Показания к применению

1. Генерализованные и малые эпилептические припадки.

2. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией.

3. Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга.

4. Фебрильные судороги у детей.

5. Детский тик.

К достоинствам препарата относится возможность при необходимости назначить препарат сразу в минимальной терапевтической дозе, минуя период длительного дробного насыщения. Если минимальная терапевтическая доза неэффективна, следует перейти к средней и максимальной дозе. Действие вальпроата может быть отсроченным, поэтому промежуток между повышением дозы должен составлять от 2 недель до 1 мес. Новорожденным и маленьким детям назначают в суточной дозе 30 мг/кг.

Побочные эффекты: рвота, диарея; атаксия, тремор; кожная сыпь; анемия, тромбоцитопения, лейкопения; удлинение времени кровотечения.

Длительное применение вальпроата требует контроля над ферментами печени (АЛТ, АСТ), поджелудочной железы (амилаза), уровня аммония в крови (появление энцефалопатии).

Серьезным осложнением терапии вальпроатами является гепатотоксичность, риск которой особенно высок у детей в возрасте до 2 лет. В качестве антидота при вальпроевой энцефалопатии и гепатопатии используется L-карнитин.

Противопоказания: острый и хронический гепатит, повышенная чувствительность к препарату, геморрагический диатез, беременность.

Вальпроат магния (дипромал). Новый препарат вальпроевой кислоты. Таблетки по 200 мг и 20% жидкость (в 1 мл - 200 мг).

Фармакокинетика: максимальная концентрация при приеме натощак наступает через 1-4 часа, связывается с белками плазмы на 80-95%, период полураспада 10-16 ч.

Применяется для лечения всех форм эпилепсии (!) и как основное средство при первичных генерализованных приступах, особенно с потерей сознания.

Ламотриджин (ламиктал). Относится к препаратам с иным типом действия. Он не усиливает ГАМК-опосредованное торможение, а вызывает блокаду кальциевых каналов нейронов, приводящую к снижению возбуждающего действия глутамата.

Спектр действия ламотриджина включает все типы приступов и практически совпадает со спектром действия вальпроата. Взаимодействие этих двух препаратов синергично, при этом вальпроат увеличивает концентрацию ламотриджина, что позволяет снизить дозу последнего.

Ламотриджин в дозе 58 мг/кг в сутки наиболее эффективен при вторично генерализованных припадках, а также эпилептических приступах падения у детей (прежде всего, при синдроме Леннокса - Гасто). Период полужизни ламотриджина существенно удлиняется вальпроатом, что требует снижения доз ламотриджина из-за опасности интоксикации.

К недостаткам ламотриджина относятся развитие кожной сыпи и синдромов Стивенса–Джонсона и Лаелла. Категорически противопоказан при тяжелой миоклонус-эпилепсии младенческого возраста, т.к. резко усиливает приступы.

По сравнению с другими антиконвульсантами ламотриджин вызывает минимальный риск развития пороков развития нервной трубки у ребенка от матери с эпилепсией.