Механизмы гипотензивного действия блокаторов АТ-1-рецепторов обуслов­лены селективным устранением эффектов ангиотензина 2, опосредуемых через АТ-1-рецепторы (задержка Ыа и воды, вазоконстрикция, угнетение блуждающе­го нерва, высвобождение катехоламинов и альдостерона, центральная стимуля­ция СНС, угнетение функции эндотелия).

Показаниями к назначению препаратов для вторичной профилактики данной группы являются все виды АГ, особенно если больные не переносят ингибиторы АПФ (кашель). Противопоказаниями являются: беременность, гиперкалиемия и двусторонний стеноз почечных артерий.

Препараты центрального действия

Основные группы антигипертензивных препаратов центрального действия:

Препараты первого поколения - стимуляторы центральных альфа-2-адре- норецепторов: метилдопа, гуанфацин, клонидин.

Препараты второго поколения — стимуляторы I-1 -имидазолиновых рецеп­ торов: моксонидин, рилменидин.

Механизмы гипотензивных эффектов препаратов центрального действия: уменьшение секреции катехоламинов хромаффинными клетками надпочеч­ников; снижение активности СНС; повышение тонуса блуждающего нерва. Все это приводит к снижению ОПСС, ЧСС, сердечного выброса и систем­ного АД.

Побочные эффекты стимуляторов центральных альфа-2-адренорецепторов: сухость во рту, седативный эффект, депрессия, заложенность носа, задержка жидкости и нарушение половой функции; гинекомастия у мужчин. Побочные эффекты у стимуляторов 1-1-имидазолиновых рецепторов: сухость во рту, голов­ная боль и слабость, сонливость, астения.

Помимо монотерапии, используются комбинации из двух или трех антиги­пертензивных препаратов.

Эффективные и безопасные комбинации препаратов

Ингибиторы АПФ + диуретики.

Диуретики + Ь-адреноблокаторы.

Диуретики + блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда + Ь-адреноблокаторы.

Блокаторы медленных кальциевых каналов + ингибиторы АПФ.

Блокаторы медленных кальциевых каналов + диуретики.

а-адреноблокаторы + Ь-адреноблокаторы.

— Препараты центрального действия + диуретики.

Довольно эффективны также комбинации агонистов имидазолиновых рецеп­торов с диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и блокаторами рецепторов ангиотензина П.

В 2007 г. рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европей­ского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов разработала рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Основными положениями для выбора антигипертензивных препаратов являются:

Предыдущий позитивный или негативный опыт применения препаратов соответствующего класса;

Влияние антигипертензивных средств на сердечно-сосудистые факторы риска у конкретного больного;

Наличие бессимптомного поражения органов-мишеней, сердечно-сосуди­ стых заболеваний, нефропатии, сахарного диабета может быть основани­ ем для выбора определенного антигипертензивного средства;

Наличие других состояний может быть препятствием к назначению ряда антигипертензивных препаратов.

Предпочтительные антигипертензивные средства при различных состоя­ниях:

1. Бессимптомное поражение органов мишеней.

Гипертрофия левого желудочка - ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, АРА.

Бессимптомный атеросклероз — антагонисты кальция, ингибиторы АПФ.

Микроальбуминурия - ингибиторы АПФ, АРА.

Нарушение функции почек - ингибиторы АПФ, АРА.

2. Сердечно-сосудистые заболевания.

Перенесенный инсульт - любой антигипертензивный препарат.

Перенесенный инфаркт миокарда- бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, АРА.

Стенокардия - бета-блокаторы, антагонисты кальция (дигидропиридины).

Сердечная недостаточность — диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, АРА, антагонисты альдостерона.

3. Другие состояния.

— Метаболический синдром - ингибиторы АПФ, АРА, антагонисты кальция, пищевые волокна (Мукофальк).

Сахарный диабет - ингибиторы АПФ, АРА.

Беременность — антагонисты кальция, метилдопа, бета-блокаторы.

При выборе стартовой и последующей антигипертензивной терапии следу­ет уделять особое внимание нежелательным эффектам, даже субъективным, так как они являются главной причиной низкой приверженности лечению. Полно­стью избежать нежелательных реакций невозможно, так как они частично име­ют психологическую природу и отмечаются даже при приеме плацебо. Однако необходимо стараться ограничить лекарственные побочные эффекты и сохра­нить качество жизни путем замены препаратов или отказа от необоснованного увеличения их доз.

РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (РЕВМАТИЗМ)

Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ), или ревматизм, - системное вос­палительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализа­цией процесса в сердечно-сосудистой системе, возникающее в связи с инфекци­онным поражением глотки ^-гемолитическим, стрептококком группы А у лиц, главным образом молодого возраста, предрасположенным к нему.

Эпидемиология. Распространенность ревматизма широко колеблется в разных странах. В настоящее время в экономически развитых странах рев­матизм стал редкостью: количество впервые возникших случаев не достигает 0,07 на 1 тыс. населения в год. Во многих развивающихся странах этот показа­тель составляет 10 на 1 тыс. населения. В России заболеваемость ревматизмом в целом невысока, однако в настоящее время имеется тенденция к росту, особен­но в социально неблагополучных регионах.

РЛ отмечается во всех возрастных группах, но наиболее часто болеют дети 5-15 лет. Факторами риска считаются низкий уровень жизни и перенаселение. Однако в 80-90-х годах неожиданно в США были отмечены вспышки РЛ среди детей, родители которых имели доходы выше средних и живущие в отдельных домах.

Этиология и патогенез. Возбудителем РЛ является р-гемолитический стрептококк группы А. Главным фактором вирулентности стрептококков группы А является поверхностно расположенный М-протеин, обладающий антифагоци­тарной активностью. На основе выявления антигенных различий М-протеина группа стрептококка А делится на серотипы. Высокой «ревматогенностью» об­ладают ряд серотипов (1,3,5, 18 и др.).

Для объяснения механизмов развития РЛ наибольшее распространение по­лучила теория молекулярной мимикрии, согласно которой заболевание являет­ся осложнением инфекции ротоглотки (но не другой локализации!), вызванной стрептококком группы А в связи с развитием иммунного ответа на эпитопы стрептококка и перекрестной реактивностью со схожими эпитопами тканей че­ловека (в суставах, сердце, мозге, коже).

Данная теория подтверждается результатами идентификации пептидов, вхо­дящих в ревматогенные серотипы стрептококка. В молекулах М-протеина рев-матогенных серотипов, группового полисахаридного антигена А обнаружены эпитопы, имеющие сходство с миозином, синовиальной оболочкой, сарколеммальной мембраной, гликопротеинами клапанов сердца. Дополнительным дока­зательством того, что антитела, образующиеся против антигенов стрептококка, реагируют с аутоантигенами хозяина является то, что в миокарде людей, умер­ших от РЛ, найдены фиксированные иммуноглобулины и комплемент.

Кроме того, показано, что М-протеин и стрептококковый пирогенный экзо­токсин являются суперантигенами, способными непосредственно активизиро­вать Т-лимфоциты. В результате под влиянием ревматогенных стрептококков развивается бурная системная воспалительная реакция, обусловленная актива­цией клеточно-опосредованного, гуморального иммунного ответа и аутоиммун­ными реакциями.

РЛ развивается в 0,3% случаев после нелеченной спорадической и в 3% - по­сле эпидемической носоглоточной А-стрептококковой инфекции.

В последнее время интенсивно изучается система антигенов гистосовмести-мости при ревматизме. Выявлено, что у таких больных повышена частота носи-тельства антигенов НЬР-АИ, В35, ВК5, ВК7.

Маркером генетической предрасположенности к РЛ является недавно выяв­ленный аллоантиген В-лимфоцито:в, который обнаруживают у 75-95% больных РЛ (его распространенность среди здоровых лиц составляет 16,5%).

Классификация. В таблице 17 приведена рабочая классификация ревматиз­ма (ревматической лихорадки), принятая на съезде ревматологов России (1996).

Таблица 17

Рабочая классификация ревматизма (ревматической лихорадки)

148

Примечание. При формулировке диагноза по возможности указать: а) число достоверных атак РЛ; б) степень тяжести первичного и возвратного кардита без порока сердца; в) тип ревматического порока сердца; г) доказательства предшествующей стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, фарингит и др., а также повышение титров к стрептококку - антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы).

Классификация острой ревматической лихорадки по МКБ-Х (класс IX)

100-102. Острая ревматическая лихорадка

Исключены: хронические болезни сердца ревматического происхождения без одновременного развития острого ревматического процесса в них.

102. Ревматическая хорея

100.2. Ревматическая хорея с вовлечением сердца 102.9. Ревматическая хорея без вовлечения сердца

Клиника. Латентный период между развитием стрептококкового фаринги­та (ангины) и РЛ составляет, как правило, 2-3 нед, после которого развивается клиника острой РЛ.

Кардит - ведущее проявление ОРЛ, которое переходит в хроническую фор­му и определяет тяжесть и прогноз заболевания. Кардит развивается у 80-85% детей и у 90-93% взрослых; ~ у 1/5 протекает изолированно, у остальных соче­тается с полиартритом, реже с хореей (у детей).

При ревматическом кардите поражается перикард, миокард и свободные края створок клапанов. В связи с трудностями разграничения поражения от­дельных оболочек сердца в клинической практике обычно используют термин «ревмокардит».

Распознавание ревмокардита базируется на данных объективного (появле­ние шума, а также тахикардии, расширения границ сердца) и инструментального (ЭКГ, ФКГ, допплер-эхокардиография) обследования. Допплер-ЭХОГ позволяет выявлять клинически бессимптомные пороки. Важным критерием, подтвержда­ющим развитие ревмокардита, является положительная динамика признаков под влиянием антиревматической терапии.

Исход ОРЛ зависит от формирования порока сердца, на частоту появления которого влияет степень тяжести ревмокардита. В настоящее время формирова­ние пороков после первичного ревмокардита отмечается в 20-25% случаев, что в 2,5 раз меньше по сравнению с прошлыми десятилетиями. Чаще формируется

митральная недостаточность, реже - недостаточность аортального клапана, со-четанный митральный и аортальный пороки, митральный стеноз.

При отсутствии яркой симптоматики поражение сердца становится замет­ным намного позже, когда у больного обнаруживается «ревматический порок без ревматизма в анамнезе» (диагностируется у 50% взрослых больных).

Ревматический полиартрит наблюдается в 75% случаев, возникает в са­мом начале развития острой РЛ, на фоне повышения температуры. Обычно поражаются крупные суставы, особенно коленные, голеностопные, локтевые и лучезапястные. Типично поражение нескольких суставов, при этом проявле­ния артрита нестойкие, исчезают бесследно, быстро переходят с одного сустава на другой, определяя мигрирующий характер артрита. Продолжительность ар­трита составляет 1-2 нед, редко - 4 нед, деформация суставов не развивается. Ревматический артрит почти всегда сопровождается повышением титра или максимальной концентрацией противострептококковых антител.

Хорея наблюдается у 12-17% больных, преимущественно девочек в возрас­те от 6 до 15 лет; чаще встречается как изолированное проявление РЛ (85-90%), реже в сочетании с кардитом или артритом.

Поражения кожи при РЛ в виде кольцевидной эритемы и ревматических узелков (не отличаются от узелков при ревматоидном артрите) в настоящее время

встречается редко.

Лабораторная и инструментальная диагностика. Для РЛ характерны об­щие показатели воспаления в виде ускоренного СОЭ, лейкоцитоза, повышения СРВ, а2-глобулина, фибриногена и др. Отсутствие признаков воспаления делает диагноз сомнительным.

ЭКГ. Удлинение интервала РО_ - самое частое отклонение (у 30% больных); другие изменения могут быть связаны с перикардитом, аритмией и т. д.

Допплер-эхокардиография (ДЭХОГ) - имеет высокую ценность в диагности­ке ревмокардита.

Признаками ревматического эндокардита митрального клапана являются: 1) краевое булавовидное утолщение передней митральной створки, 2) гипоки­незия задней митральной створки, 3) митральная регургитация, 4) преходящий куполообразный изгиб передней митральной створки.

Для подтверждения диагноза РЛ определяются противострептококковые антитела. Концентрация противострептококковых антител достигает максиму­ма в период начальных проявлений РЛ. Наиболее часто определяются повышен­ные титры антистрептолизина-О, антистрептокиназы, антистрепто-ДНК-азы В. Кровь на анализ берут с интервалом 2-А нед. У 95% больных острой РЛ обнару­живается повышение как минимум одного из этих титров. Из зева стрептококк высевается в 24—40% случаев.

150

151

Диагноз и дифференциальный диагноз

Критерии острой ревматической лихорадки (ВОЗ, 1989)

Таблица 18

Большие критерии

Кардит

Полиартрит

Хорея

Кольцевидная

Эритема

Подкожные узелки

Малые критерии

Клиническая картина: Артралгии Лихорадка

Лабораторные показатели: Повышение уровня белков острой фазы, СОЭ, СРВ Удлинение интервала Рр

Дополнительные критерии

Признаки перенесенной инфекции, вызванной стреп­тококком гр. А, подтвержден­ной результатами:

1) мазка из зева или экс­пресс-метода на стрептокок­ковый антиген, либо

Диагностическое правило: у больных должны наблюдаться признаки недав­но перенесенной инфекции, вызванной стрептококком группы А (за исключени­ем отдельных случаев), и определяться 2 больших или 1 большой и 2 малых критерия. Соответствие этим условиям указывает на высокую вероятность у больного ОРЛ.

Если титры всех перечисленных антител не повышены и нет клинических признаков недавней стрептококковой инфекции, то ревматизм практически ис­ключен.

Дифференциальный диагноз в первую очередь проводится со следующими заболеваниями:

Неревматический миокардит

Миокардиодистрофии

Нейроциркуляторная дистония

Инфекционный эндокардит

ПРОФИЛАКТИКА РЕВМАТИЗМА

Программа предупреждения ревматизма и повторных атак заболевания включает первичную и вторичную профилактику.

Первичная профилактика

Основные цели первичной профилактики заключаются в следующем: 1. Мероприятия, направленные на повышение уровня естественного имму­нитета и адаптационных возможностей организма по отношению к неблагопри­ятным условиям внешней среды. К ним относятся:

Раннее закаливание;

Полноценное витаминизированное питание;

Максимальное использование свежего воздуха;

Рациональная физкультура и спорт;

Борьба со скученностью в жилищах, детских дошкольных учреждениях, школах, училищах, вузах, общественных учреждениях;

• Проведение комплекса санитарно-гигиенических мер, снижающих возмож­ность стрептококкового инфицирования коллективов, особенно детских.

2. Своевременное и эффективное лечение острой и хронической рецидиви­ рующей БГСА-инфекции глотки: тонзиллита (ангины) и фарингита.

Несмотря на то что БГСА сохраняет практически полную чувствительность к р-лактамным антибиотикам, в последние годы отмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. Часто­та неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25-30%. Одной из возможных причин этого может быть гидролиз пенициллина специфически­ми ферментами — (3-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами -копатогенами (золотистый стафилококк, гемофильная палочка и др.), присут­ствующими в глубоких тканях миндалин, особенно при наличии хронических воспалительных процессов в последних.

Препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита.

3. Оптимальным препаратом из группы оральных пенициллинов является амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодо­ ступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно). При сомнительной комплаентности (исполнительности) больного, а также определенных клинико- эпидемиологических ситуациях показано назначение однократной инъекции бензатин пенициллина.

Применение феноксиметилпенициллина следует ограничить только млад­шим детским контингентом больных, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большую комплаентность, контролируемую со стороны родителей, чего нельзя сказать о подростках.

Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания цефадрок-сил - представитель оральных цефалоспоринов I поколения, высокая эффектив­ность которого в терапии БГСА-тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.

При непереносимости (3-лактамных антибиотиков показано назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, ми-декамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью, преиму­ществами этих препаратов являются: способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромици-на) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина - перво­го представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, поскольку он наиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, об­условленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости как |3-лактамов, так и макроли-

152

153

дов. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувстви­тельность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в рото­вой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов линкозамиды рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении стоматологических манипуляций. При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероят­ность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими (3-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях лечение проводят ингиби-торзащищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим-аксетил), а при непереносимости Р-лактамных антибиотиков - линкозамидами. Указанные антибиотики также являются препаратами второго ряда для случаев безуспешной пенициллино­терапии острого БГСА-тонзиллита. Универсальной же схемы, обеспечиваю­щей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола (бисептола) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время не оправдано из-за высокой частоты резистентности и, сле­довательно, низких показателей эффективности терапии. Ранние фторхинолоны (ципролет, пефлоксацин, офлоксацин, леволет Р) также не должны назначаться при БГСА-инфекции глотки по причине их низкой природной противострепто-кокковой активности.

Вторичная профилактика

Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторных атак и прогрессирования заболевания у лиц, перенесших ОРЛ, и предусматривает ре­гулярное круглогодичное введение пенициллина пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллина). Препарат вводят глубоко внутримышечно детям с массой тела до 27 кг в дозе 600 000 БД 1 раз в 3 нед, детям с массой тела более 27 кг - 1 200000 ЕД 1 раз в 3 нед, подросткам и взрослым - 2400000 БД I раз в 3 нед.

Длительность вторичной профилактики (которую следует начинать еще в стационаре) для каждого пациента устанавливается индивидуально и в соот­ветствии с рекомендациями ВОЗ определяется наличием факторов риска по­вторных атак ОРЛ. К этим факторам относятся:

Возраст больного;

Наличие ХРБС;

Время от момента первой атаки острой ревматической лихорадки;

Число предыдущих атак;

Фактор скученности в семье;

Семейный анамнез, отягощенный по острой ревматической лихорад­ ке/хронических рецидивирующих болезней сердца;

Социально-экономический и образовательный статус больного;

Риск стрептококковой инфекции в регионе;