3. Производные хиноксалина и нитрофурана

Выраженной антибактериальный активностью обладают производные хиноксалина. Они высокоактивны по отношению к инфекциям, трудно поддающимся лечению другими анти-микробными средствами. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диоксидин.

Спектр их действия очень широк: протей, кишечная палочка, палочка Фридлендера, сальмонеллы, стафилококк, стрептококк, возбудители газовой гангрены, кишечная и дизен-терийная палочка. Применяют для лечения тяжелых форм инфекций. Назначают только взрослым. Побочные действия: тошнота, рвота, судорожные сокращения мышц, аллергиче-ские реакции. Диоксидин выпускается также в виде мази "Диоксиколь" и аэрозоля "Диокси-пласт".

К препаратам нитрофурана относятся фуразолидон, фурадонин, фурагин, фурацилин (нитрофуран). Спектр действия широкий и включает грамположительные и грамотрицатель-ные микроорганизмы, анаэробы, многие простейшие. Действие бактериостатическое и бак-терицидное.

В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда несколько от-личаются по спектру действия: фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположитель-ные бактерии; фуразолидон - на грамотрицательные бактерии, лямблии итрихомонады; фу-разолин - на грамположительные бактерии; фурадонин и фурагин эффективны при инфекциях мочевых путей. По отношению к препаратам этой группы редко развивается устойчивая микрофлора.

Обладают нежелательными диспептическими, гепато-, гемо- и нейротоксическими реак-циями. В настоящее время их применение ограничено. Однако фурацилин имеет широкое применение и входит в состав комбинированных препаратов ("Фулевил", "Клефурин", "Аль-гинор", "Лифузоль", "Фуропласт", "Фастин").

Лекция 75. Антибиотики (часть I)

1. Пенициллины

Пенициллин является активным антимикробным веществом, продуцируемым различны-ми видами плесневого грибкапенициллиума. В результате его жизнедеятельности образуют-ся различные виды пенициллина, наиболее активен из них бензилпенициллин. Основой мо-лекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллиновая кислота - сложное соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. В связи с наличием в молекуле пенициллинов бета-лактамного кольца их относят к группе бета-лактамных антибиотиков. Из пенициллина получают различные соли (натриевая, калиевая, новокаиновая). Химическим путем получен ряд полусинтетических пенициллинов - производных бета-аминопенициллиновой кислоты.

Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызываемых грамположи-тельными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами; они также оказывают бактериостатическое действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов.

Бензилпенициллин и другие препараты группы пенициллина неэффективны в отношении вирусов (гриппа, полиомиелита), возбудителей амебиаза, риккетсий, грибов и большинства грамотрицательных микроорганизмов.

Между отдельными препаратами этой группы существуют различия в скорости наступ-ления антибактериального действия, его продолжительности, эффективности при разных путях введения, способности накапливаться в разных органах и тканях, а также активности в отношении различных микроорганизмов.

Новокаиновая соль бензилпенициллина и бициллин медленно всасываются (при внутри-мышечном введении), но создают терапевтическую концентрацию в крови на более продол-жительный срок, чем натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. Феноксиметилпени-циллин, оксациллин, ампициллин, в отличие от других препаратов пенициллина, эффектив-ны при приеме внутрь. Характерной особенностью некоторых пенициллинов (оксациллин) является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов (в частности, стафило-кокков), резистентных к бензилпенициллину. Эта резистентность обусловлена способностью устойчивых штаммов микроорганизмов продуцировать фермент бета-лактамазу (пенициллиназу), гидролизирующий бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.

Получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но и соедине-ния, разрушающие эти ферменты. Отдельные соединения пенициллинов активны в отноше-нии не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов (полусинте-тический пенициллин ампициллин).

Применение бензилпенициллина: крупозная и очаговая пневмония, септический эндо-кардит, раневые инфекции, гнойные инфекции кожи, гнойный плеврит, перитонит, цистит, септицемия и пиемия, острый и хронический остеомиелит, ангина, дифтерия, рожистое вос-паление, менингит, скарлатина, гонорея, бленнорея, сифилис, сибирская язва, актиномикоз и др.

Оксациллин применяют при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину (септицемия, пневмонии, эмпиемы, абсцессы, флегмоны, остеомиелит, инфицированные ожоги, раневые инфекции).

Ампициллин эффективен в отношении не только грамположительных, но и грамотрица-тельных микроорганизмов - сальмонелл, шигелл, протея, кишечной палочки, клебсиелл пневмонии (палочка Фридлендера), палочки Пфейфера (палочка инфлюэнцы), поэтому рас-сматривается как антибиотик смешанного действия. Ампиокс является комбинацией ампи-циллина и оксациллина. Уназин - комбинированный препарат, содержащий ампициллин и сульбактам. Сульбактам необратимо ингибирует бета-лактамазу (фермент, разрушающий бета-лактамное ядро пенициллинов).

Карбенициллина динатриевая соль (геопен, пиопен) - препарат широкого спектра дейст-вия, применяющийся при инфекциях, вызванных Ps. aeruginosa и Рroteus vulgaris.

Каффециллин применяют главным образом при инфекциях мочевыводящих путей (пие-лонефрит, цистит, уретрит, простатит).

Аугментин - комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавунат натрия. Клавулоновая кислота является ингибитором бета-лактамаз.

2. Классификация пенициллинов

I. Природные пенициллины:

бензилпенициллин (пенициллин);

феноксиметилпенициллин;

бензилпенициллина прокаин;

бензатин бензилпенициллина (бициллин-1);

бициллин-3;

бициллин-5.

II. Антистафилококковые пенициллины: оксациллин.

III. Пенициллины расширенного спектра (аминопенициллины): ампициллин, амоксициллин.

IV. Антисинегнойные пенициллины:

карбоксипенициллин (карбениициллин);

уреидопенициллины - азлоциллин (секуропен), пиперациллин.

V. Ингибиторозащитные пенициллин:

амоксициллин/клавуланат (аугментин);

ампициллин/сульбактам (уназин);

тикарциллин/клавуланат;

пиперациллин/тазобактам.

VI. Комбинированные препараты: ампициллин/оксациллин (ампиокс).

Лекция 76. Антибиотики (часть 2)

1. Антибиотики группы цефалоспоринов

Цефалоспорины, подобно пенициллинам, относятся к бета-лактамным антибиотикам, но в основе их химического строения лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами является их большая рези-стентность по отношению к бета-лактамазам. Цефалоспорины обладают также более широ-ким спектром действия, включая влияние на грамотрицательные микроорганизмы.

Первые антибиотики-цефалоспорины, обладая высокой антибактериальной активностью, полной устойчивостью к бета-лактамазам не обладали. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они подвергались разрушению хромосомными бета-лактамазами, которые вырабатывают грамотрицательные микроорганизмы. В дальнейшем было синтезировано IV поколение цефалоспоринов.

Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапевтической активностью. Основной особенностью цефалоспоринов первого поколения является их высокая антистафилококко-вая активность, в том числе против бета-лактамазообразующих и устойчивых к бензилпени-циллину штаммов, а также по отношению ко всем видам стрептококков (за исключением энтерококков) и гонококков.

Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковй активностью, в том числе в отношении пенициллиноустойчивых штаммов. Они высокоактивны в отношении эшерихий, клебсиелл, протея.

Цефалоспорины третьего поколения обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколения, и большой активностью в отношении грамот-рицательных бактерий.

Цефалоспорины четвертого поколения имеют некоторые отличительные особенности. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они устойчивы к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, а кроме того - к действию хромосомных бета-лактамаз; в отличие от других цефалоспоринов, они проявляют высокую активность практи-чески в отношении всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. В отношении грампо-ложительных микроорганизмов они несколько менее активны, чем цефалоспорины первого поколения, и не превышают по эффективности цефалоспорины третьего поколения. Высокая эффективность в отношении анаэробов является их уникальной особенностью.

Цефалоспорины различаются и по другим своим свойствам. Так, цефалоспорины первого поколения - цефазалин и цефалотин - практически не всасываются при приеме внутрь, их назначают только парентерально. Цефалексин принимают внутрь. Из препаратов второго поколения цефуроксим назначают внутримышечно и внутривенно. Цефокситин назначается только парентерально. Препараты третьего поколения - цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон и цефтазидим - назначают только парентерально. Внутривенно вводят также препараты четвертого поколения цефпирон и цефметазон.

Пероральные цефалоспорины применяют по тем же показаниям, что и парентеральные, но в связи с меньшей антибактериальной активностью их назначают при среднетяжелом те-чении инфекции.

Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия связан с по-вреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обу-словлено специфическим ингибированием клеточной мембраны.

Побочные эффекты: аллергические реакции и поражения почек; рекомендуется осторож-ное назначение цефалоспоринов больным, у которых в анамнезе отмечены реакции гипер-чувствительности к пенициллинам.

Цефалоспорины противопоказаны при наличии аллергии по отношению к любому из препаратов этой группы, а также при заболеваниях печени и почек; осторожно следует на-значать препараты этой группы беременным.

2. Классификация цефалоспоринов

I поколение: цефазолин (кефзол), цефалотин (кефлин), цефалоридин (цепорин), цефалек-син (кефексин), цефрадин, цефапирин, цефадроксил.

II поколение: цефуроксим (кетоцеф), цефаклор (верцеф), цефотаксим (клафорон), цефо-тиам, цефотетан.

III поколение: цефотриаксон (лонгацеф, роцефин), цефонеразол (цефобит), цефтазидим (кефадим, мироцеф, фортум), цефотаксим, цефиксим, цефроксидин, цефтизоксим, цефрпи-ридоксим.

IV поколение: цефокситин (мефоксин), цефметазол, цефпиром.

Цефокситин и цефотетан относятся к цефомициновым антибиотикам (в положении 7-го цефемового ядра они имеют метоксигруппу, а в боковой цепи - цианогруппу, что позволяет им проникать через мембрану грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамазам).

3. Бета-лактамные антибиотики

I. Группа тиенамицинов. Имипенем - антибиотик широкого спектра действия, эффекти-вен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Применяется в виде комбинированного препарата в сочетании со специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы почек - циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и повышает концентрацию антибиотика в почках и мочевыводящих путях (препарат "Тиекам").

Устойчив в отношении бета-лактамазы грамотрицательных организмов. Применение: инфекции брюшной полости, дыхательных путей, септицемия, инфекции мочевых путей, инфекции кожи, мелких тканей, костей и суставов. Побочные явления аналогичны цефалос-поринам.

II. Азтреонам (азактам) - моноциклический бета-лактамный антибиотик. Оказывает мощ-ное бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии. Относительно устойчив к бета-лактамазам. Применение: тяжелые инфекции мочевых путей, септицемия, инфекции кожи и дыхательных путей. Побочное действие: тошнота, диарея, кожные воспаления. Противопоказан при аллергических реакциях и беременности.

Лекция 77. Антибиотики (часть 3)

1. Тетрациклины

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производ-ных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму дейст-вия. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая сис-тема тетрациклин.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они активны в от-ношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккет-сий, вирусов трахомы и орнитоза. Малоактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов, вирусов гриппа, полиомиелита и кори.

При парентеральном введении тетрациклины хорошо всасываются, быстро проникают во многие органы и ткани. Через неповрежденный гематоэнцефалический барьер проникают плохо, но при заболеваниях головного мозга и его оболочек проницаемость повышается. Выделяются в основном с мочой, калом и желчью. При нарушении выделительной функции почек выведение тетрациклинов с мочой уменьшается, в результате чего повышается их концентрация в крови, что приводит к кумуляции препарата.

Механизм действия заключается в подавлении биосинтеза белка микробной клеткой на уровне рибосом. Действуют тетрациклины бактериостатически. В связи с общностью меха-низма действия и антимикробного эффекта препараты тетрациклиновой группы вызывают перекрестную устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, при-обретают устойчивость также и к другим антибиотикам этой группы.

Тетрациклины образуют труднорастворимые комплексы с ионами кальция, железа и дру-гих тяжелых металлов. Не следует поэтому одновременно принимать внутрь тетрациклины с молоком, молочными продуктами, антацидами и препаратами железа. Тетрациклины легко проникают через плацентарный

барьер. Нерастворимые комплексы с кальцием откладываются к костном скелете, эмали и дентине зубов, поэтому препараты этой группы нельзя назначать беременным и детям до 8 лет.

Применяют их при пневмонии, бронхите, гнойном плеврите, септическом эндокардите, бактериальной и амебной дизентерии, коклюше, ангине, скарлатине, гонорее, бруцеллезе, туляремии, сыпном и возвратном тифе, пситтакозе, холецистите, гнойном менингите, забо-леваниях мочевых путей.

Побочные явления: снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, глоссит, стоматит, гаст-рит, проктит, аллергические реакции. Осторожно назначают препараты тетрациклинового ряда при заболеваниях почек, лейкопении, беременным и детям до 8 лет.

Группа тетрациклинов включает природный тетрациклин с его производными (тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дегидрат) и полусинтетические метацин, доксициклин (вибромицин).

Вставка в цвете

Лекция 78. Антибиотики (часть 4)

Вставка в цвете