II. Коагулянты - вещества, активирующие свертывающую систему крови. Подразделяют-ся на коагулянты прямого действия и коагулянты непрямого действия.

К коагулянтам прямого действия относятся тромбин и фибриноген. Тромбин - протеоли-тический фермент, участвующий в образовании фибринного тромба. Применяют его только местно для остановки кровотечения из паренхиматозных органов и капилляров. Фибриноген - препарат местного и системного действия, в организме превращается в фибрин. Эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови. Используется при кровотечениях во время операций, при шоке, гемофилии и в акушерской практике.

К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетические аналоги. Витамин К необходим для образования в печени факторов свертывания крови. С лечебной целью применяют фитоменадион - растворимый в жирах природный витамин К; менадиона натрия фосфат и викасол - синтетические аналоги витамина К. Коагулянты непрямого действия назначают при кровотечениях, вызванных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия, гипотромбинемии (вследствие цирроза печени, гепатита, колитов), а также при назначении антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору.

2. Вещества, влияющие на вибринолистическую систему

I. Фибринолитические средства - вещества, способствующие лизису фибриновых тром-бов. Препараты этой группы либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин. Принято выделять фибринолитики прямого действия и фибринолитики непрямого действия. К фибринолитикам непрямого действия относятся стрептолиаза, стрептокиназа (кабикиназа, стрептаза), АПСАК (анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс, антистреплаза), ТАП (тканевый активатор плазминогена, алтеплаза, урокиназа). Эти препараты влияют на активаторы фибринолиза и способны проникать внутрь тромба. Особенно хороший эффект достигается при раннем применении препаратов (не позже 3 суток после образования тромба).

Применяют фибринолитики для лечения тромбозов и тромбоэмболий различных локали-заций, инфаркта миокарда, ТЭЛА. Основной побочный эффект - кровотечения, для преду-преждения которых необходим контроль за фибринолитической активностью крови, содер-жанием фибриногена и фибринолизина. Возможны аллергические реакции.

К фибринолитикам прямого действия относятся фибринолизин и профибринолизин. Эти препараты влияют на расщепление фибрина, способствуют расплавлению тромбов и восста-новлению нормального кровотока. Профибринолизин способен проникать внутрь тромба, фибринолизин действует на его поверхности.

II. Ингибиторы фибринолиза - кислота аминокапроновая, амбен, кислота транексамовая, контрикал, трасилол.

Кислота аминокапроновая препятствует образованию фибринолизина, влияя на активаторы этого процесса, а также непосредственно ингибируя фибринолизин. Подобным эффектом обладают также амбен и кислота транексамовая. Контрикал и трасилол непосредственно ингибируют фибринолизин и другие протеолитические ферменты.

Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных передозировкой фибринолитических средств, маточных кровотечениях, при травмах и хирургических опера-циях.

3. Вещества, влияющие на агрегацию тромбов

I. Антиагреганты. Среди них выделяют несколько групп препаратов:

- вещества, активирующие аденилатциклазу. В качестве лекарственного средства исполь-зуют простациклин. Его действие заключается в повышении содержания цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов, что приводит к расширению сосудов и ограничивает агрегацию (выброс тромбоксина, серотонина). Препарат неустойчив в биологической среде, эффект сохраняется не более 10 мин. после инфузии;

- вещества, угнетающие циклооксигеназу (ЦОС). Чаще других применяют кислоту аце-тилсалициловую (аспирин). Она необратимо ингибирует ЦОС в тромбоцитах, в результате чего антиагрегантный эффект сохраняется в течение нескольких дней. При отсутствии про-тивопоказаний аспирин является обязательным компонентом экстренной медицинской по-мощи при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда. Назначают от 125 мг до 325 мг препарата в сутки. В экстренных случаях дают разжевать 250-500 мг;

- вещества, угнетающие фосфодиэстеразу (ФДЭ). В качестве лекарственного средства применяют дипиридамол (курантил), который значительно повышает содержание в тромбо-цитах цАМФ и потенцирует действие аденозина;

- производные тиенопиридина тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов, потенциро-ванную АДФ, а также другими факторами; взаимодействуют с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов GPIIв/IIIa, а значит, блокируют агрегацию тромбоцитов и на ее конечной стадии. К ним относятся тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавикс). Терапевтический эффект тиклида развивается на пятые сутки. Плавикс более эффективен и безопаснее тиклида, он также более эффективен, чем аспирин;

- ингибиторы рецепторов GPIIв/IIIa. На заключительном этапе агрегации тромбоциты соединяются друг с другом через гликопротеиновые (GP) рецепторы IIв/IIIa и фибриноген. Поэтому блокада этих рецепторов предупреждает агрегацию тромбоцитов. Для этих целей используют селективные ингибиторы рецепторов тромбоцитов GPIIв/IIIa - абцикимаб (Рео-Про), ламифибан и интегрилин;

- вещества, блокирующие тромбоксансинтетазу (дозоксибен, фентоламин), препараты, связывающие кальций (ЭДТА, натрия оксалат) и антагонисты серотонина.

Антитромбические средства используют для профилактики тробоэмболических ослож-нений при сосудистых заболеваниях различной локализации.

II. Вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов, называются агрегантами. В прак-тической медицине применяют препараты кальция, серотонин, адроксон и дицинон. Кальций непосредственно участвует в агрегации тромбоцитов. Применяют его в виде хлорида и глюконата при кровотечениях, связанных с пониженным его содержанием в плазме (внутрь и строго внутривенно).

Серотонин назначают в основном при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (внутри-мышечно). Он дает много побочных эффектов - спазмы гладкой мускулатуры бронхов, сосу-дов, кишечника. Адроксон обладает избирательной способностью повышать агрегацию тромбоцитов. Применяют по тем же показаниям, что и серотонин, а также при капиллярных кровотечениях, диабетических ангиопатиях (внутрь, внутримышечно и внутривенно).

Дицинон (этамзилат) активирует образование III фактора свертывания крови (тромбопластина) и нормализует проницаемость сосудистой стенки. Применяется при капиллярных кровотечениях и диабетических ангиопатиях (внутрь, внутривенно и внутримышечно).

В качестве кровоостанавливающих средств используют препараты различных лекарст-венных растений - лагохилуса, крапивы, тысячелистника, арники, водяного перца, горца почечуйного, коры калины.

Лекция 37. Антигипертензивные средства (АГС) (часть 1)

К антигипертензивным средствам относятся лекарственные препараты разных фармако-логических групп, способные прямо или опосредованно снижать тонус гладкомышечных элементов сосудов. Их используют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся нарушениями кровообращения и повышением кровяного давления (как в отдельных сосудистых областях, так и в организме в целом).

Сосудорасширяющие средства не одинаковы по локализации и конечному результату действия. Одни препараты расширяют сосуды преимущественно в отдельных областях и не вызывают существенных изменений системного АД. Их используют при регионарных нару-шениях кровотока. Другие препараты вызывают распространенную вазодилатацию, что приводит к снижению системного АД. Эти средства используются для лечения гипертонической болезни и управляемой гипотонии. Лекарственные препараты, снижающие наряду с системным артериальным и венозное давление, применяют также при лечении отека легких, мозга, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца.

1. Классификация антигипертензивных средств по механизму действия

А. Антигипертензивные средства нейротропного действия

I. АГС центрального действия:

снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин, гемитон), метилдофа (допегид), гуанфацин (эстулик), урапидил (эбрантил);

неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные в малых дозах (см. соответст-вующие разделы);

агонисты имидозолиновых рецепторов - моксопидин (цинт).

II. АГС периферического действия:

ганглиоблокаторы: пирилен, гигроний, бензогексоний, пентамин, имехин, темехин, кам-фоний;

симпатолитики: резерпин, октадин (гуанетидин), раунатин (орнид);

адреноблокаторы:

альфа-адреноблокаторы: фентоламин, тропафен (троподифен), празозин, аминазин (хлор-промазин);

бета-адреноблокаторы: анаприлин (пропранолол), атеналол, метопролол, оксипренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), надолол (коргард), тимолол;

альфа- и бета-адреноблокаторы: лобеталол, карведиол, проксодол.

Б. Антигипертензивные средства миотропного действия:

миотропные вазодилататоры: апрессин (гидралазин), нитропруссид натрия, дибазол (бен-дазол), магния сульфат, ношпа, молсидомин;

блокаторы кальциевых каналов: фенипидин (нифедипин, коринфар, кордафен, кордаф-лекс), никардипин, риодипин (форидон), нитрендипин (байпресс), фелодипин, исрадипин (ломир), амлодипин (калгек), дилтиазем, верапамил;

активаторы калиевых каналов: миноксидин, диазоксид, пинацидил, никорандил.

В. Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен:

салуретики: дихлотиазид, хлорталидон, фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, гидро-хлортиазид, индапамид (арифон), буметанид (буфенокс), клонамид (бринальдикс), триампе-рен, амилорид;

антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).

Г. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС):

ингибиторы РААС: каптоприл (капотен), эналаприл (энам, энап, ренитек), рамиприл, ли-зиноприл, квинаприл, периндропил (престариум), моноприл;

антагонисты ангиотензиновых рецепторов: саралазин, коазар (лозартан).

2. Антигипертензивные средства миотропного действия

I. Миотропные вазодилаторы - дибазол, ношпа, папаверина гидрохлорид - не обладают выраженными антигипертензивными свойствами и применяются в комплексе с другими антигипертензивными средствами;

II. Периферические вазодилататоры:

нитропруссид натрия - высокоэффективный препарат, расширяет артериолы и частично вены, дает быстрый, выраженный гипотензивный эффект. Применяется внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности, отеке легких, гипертонических кризах;

апрессин (гидралазин) уменьшает сопротивление резистентных сосудов (артериол) и вы-зывает снижение АД, уменьшает нагрузку на миокард, усиливает сердечный выброс, вызы-вает тахикардию. Применяется при артериальной гипертензии;

молсидолин (корватон, сиднофарм) является донатором NO, снижает тонус венул и уменьшает венозный приток к сердцу, применяется преимущественно как антиангинальное средство.

III. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция) (см. Средства, влияю-щие на регионарный кровоток). Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедея-тельности организма. Проникая в клетку, они активируют внутриклеточные биоэнергетиче-ские процессы. Трансмембранный поток ионов кальция проходит через специальные каналы (C, T, N, P-кальциевые каналы). При патологических состояниях (систолия, гипоксия и др.) ионы кальция, особенно при повышенной концентрации, могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, повышать потребность тканей в кислороде и вызывать размытые деструктивные процессы.

Применяют их при лечении ИБС, артериальных гипертензий, нарушений сердечного ритма. Они расширяют сосуды и уменьшают периферическое сопротивление, снижают АД, оказывают антиангинальный эффект, улучшают коронарный кровоток.

Верапамил (финоптин), кроме общих свойств, обладает антиаритмическим свойством при предсердных аритмиях. Нифедипин (коринфар, адалат, кордафен) обладает выраженным антигипертензивным эффектом. Оказывает отрицательный инотропный эффект, вызывает тахикардию и риск развития инфаркта миокарда. Предпочтительны ретардные формы препарата. Никардипин применяют при стенокардии, он оказывает умеренное гипотензивное действие. Нитрендипин, как и нифедипин, преимущественно влияет на периферические сосуды. Исрадипин применяют при легкой и средней формах гипертензии, а также легочной гипертензии. Амлодипин оказывает пролонгированное действие при ишемической болезни сердца и стенокардии. Дилтиазем обладает антиангинальной и антиаритмической активностью, применяется также при гипертензиях.

IV. Активаторы калиевых каналов. Препараты оказывают антигипертензивное, антиангинальное и кардиопротекторное действие. Механизм действия связан с открытием калиевых каналов и гиперполяризацией клеточной мембраны. По своим проявлениям они сходны с блокаторами кальциевых каналов. Никорандил обладает нитратоподобным действием. Миноксидил применяют при резистентной артериальной гипертензии. Обнаружено его влияние на рост волос (усиление) при облысении. Пинацидил - антигипертензивный препарат.

3. Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен

Салуретики (см. Диуретические средства).

Лекция 38. Антигипертензивные средства (АГС) (часть 2)

1. Антигипертензивные средства нейротропного действия

I. Влияющие на центральные звенья регуляции тонуса сосудов: альфа-2-адреномиметики непосредственно возбуждают альфа-2-адренорецепторы нейронов прессорного отдела сосу-додвигательного центра и высших центров симпатической иннервации (клонидин, гуанфа-цин) или способствуют образованию в центральной нервной системе метилнорадреналина, который возбуждает центральные альфа-2-адренорецепторы (метилдофа). Эти препараты снижают тонус прекапилляров и мало влияют на тонус вен. Вызывают падение системного АД. Урапидил уменьшает поток центральных сосудосуживающих импульсов.

II. Вещества, блокирующие периферические звенья нервной регуляции тонуса сосудов:

ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, снижают артериаль-ное и венозное давление и нарушают компенсаторные реакции организма, направленные на восстановление системного давления при его снижении (возможна ортостатическая гипото-ния);

симпатолитики истощают запасы медиатора в окончаниях симпатических нервных воло-кон, снижают артериальное и венозное давление. Применяются при начальных стадиях ги-пертонической болезни. Эффект развивается постепенно. В настоящее время применяют редко;

адреноблокаторы постсинаптического действия: альфа-1- и альфа-2-адреноблокаторы снижают давление в большом и малом круге кровообращения. Малоактивны при гипертони-ческоц болезни. Более эффективны при заболеванияй, сопровождающихся повышенным со-держанием в крови адреналина (феохромоцитома);

альфа-1-адреноблокаторы понижают кровяное давление уже после введения первой дозы. Альфа-1-адреноблокирующее действие у них может сочетаться с прямым миотропным спазмолитическим действием (празозин) или психоседативным действием (аминазин). Эффективны при гипертонической болезни;

бета-1- и бета-2-адреноблокаторы снижают системное АД и потребность миокарда в ки-слороде. Понижение АД является следствием уменьшения сердечного выброса (блокада бе-та-1-адренорецепторов сердца); уменьшения объема циркулирующей крови и объема меж-клеточной жидкости (блокада бета-2-адренорецепторов почек - уменьшение образования ре-нина - ангиотензина I - ангиотензина II - альдостерона - реабсорбция натрия, хлора и воды, уменьшение выброса норадреналина из симпатических нервных окончаний); блокады бета-2-адренорецепторов в окончаниях симпатических нервов; торможения передачи нервных импульсов в бета-адренергических синапсах заднего гипоталамуса, медуллярного сосудодвигательного центра и образованиях лимбической системы, ответственных за включение гипертензивных и кардиальных реакций при психоэмоциональном стрессе;

неселективные альфа-1-, альфа-2-, бета-1- и бета-2-адреноблокаторы при систематиче-ском применении уменьшают периферическое сопротивление сосудов, системное АД, частоту сердечных сокращений, продукцию ренина.

Все ингибиторы симпатической нервной системы (кроме бета-адреноблокаторов) вызы-вают ряд побочных реакций: ортостатическую гипотонию (для оказания помощи больного нужно положить горизонтально, в случае необходимости ввести альфа-адреномиметики), нарушение половой функции, задержку в организме натрия и воды (целесообразны комбинации указанных препаратов с салуретиками).

Ганглиоблокаторы, кроме того, нарушают аккомодацию, вызывают атонию кишечника и мочевого пузыря, нарушение функций эндокринных желез и привыкание; симпатолитики - гиперсекрецию желез желудка, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, поносы; бета-адреноблокаторы - сердечную недостаточность, бронхоспазм и цианоз ног.

2. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

I. Ингибиторы РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора - АПФ):

содержащие сульфагидрильную группу - каптоприл (капотен);

содержащие карбоксильную группу:

эналаприл (эднит, ренитек, энам, энап, энаприл);

рамиприл (тритаце);

лизиноприл (припивил, даприл);

цилазаприл (инхибейс);

моэксприл (эффективен при лечении женщин в постменопаузе);

фосфоросодержащие: фозиноприл (моноприл) - не требует коррекции при лечении боль-ных с почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ расширяют периферические сосуды, снижают АД, применяются при артериальных гипертензиях и сердечной недостаточности. Побочное действие - кашель; про-тивопоказания - двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерий единственной почки с азотемией.