5. Классификация по механизму ингибирующего действия на микробную клетку

  ·         Специфические ингибиторы синтеза клеточных стенок (пенициллины, цефалоспорины, цефамицин, ванкомицин, циклосерин); Бета-лактамные, цефалоспорины, карбапенемы, гликопептиды. Механизм: ингибирование пенницилинсвязывающих белков=накопление предшественников пептидогликана=запуск аутолиза.

·         Антибиотики нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран (полимиксины, полиены) повреждением фосфолипидов;

·         Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом (макролиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин, аминогликозиды, линкозамиды);

·         Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты (рифампицины); Ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов, их предшественников.

·         Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы (актиномицины и др.);

·         Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы (антрациклины, митомицин С, нитрофураны, налидиксовая кислота).

Группы синтетических химиопрепаратов:

1. Сульфаниламиды —производные сульфаниловой к-ты: препараты короткого (стрептоцид, этазол, норсульфазол, сульфацил, сульфадимезин), среднего (сульфазин) и длительного (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален) действия.

Механизм— антиметаболический: структурные аналоги парааминобензойной кислоты (ПАБК), ингибируют ее превращение в дигидрофолат=нет синтеза н.к и ак.

Резистентность к ним у многих из-за новых ферментов, нечувствительных к действию ингибиторов. Гены новых ферментов в плазмидах= быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности.

Все еще работает комбинированный котримоксазол (бисептол)= сульфаметоксазол+ триметоприм (аналог дигидрофолиевой кислоты)=ингибитор дигидрофолатредуктазы.

Побочки сульфаниламидов = аллергические реакции, гематотоксичность (гематолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность.

2. Нитрофурановые (нитрофурантоин, нифуроксазид, нифурател, фуразидин, фурацилин, фуразолидон, фурагин, фурамаг). В виде антисептиков местно, для лечения инфекций ЖКТ.

Механизм = взаимодействие с НАДН2-дегидрогеназой мезосом = нар. клеточное дыхание. Бактериостатическое или бактерицидное действие.

Резистентны Pseudomonas spp., Proteus spp., Enterobacter spp. и Klebsiella spp.

Препараты нетоксичны. Побочки: гепатотоксичность, нейротоксичность, диспептические расстройства.

3. Производные 8-оксихинолина (хинозол, энтеросептол, мексаза, мексаформ, хлорхинальдол, интестопан, нитроксолин (5-НОК), налидиксовая (неграм, 239 невиграмон) кислота, пипемидиевая кислота (палин)).

Антибактериальная, противопаразитарной и противогpибковой активностью. Действуют цидно.

Механизм: обр. комплексных соединений с ионами металлов и устранение их стимулирующего влияния на акт. ферментов микроорганизмов.

Побочки: периферические невриты, миелопатии и поражения зрительного нерва, нарушения функций печени и почек. Противопоказаны детям с поражениями периферической нервной системы, патологией глаз, с повышенной чувствительностью к йодсодержащим.

Резистентность формируется медленно.

4. Производные хиноксалин-1,4-диоксида (хиноксидин, диоксидин) — противомикробные.

Механизм: вызывают структурные изменения в ЦП и нарушают синтез ДНК.

Широкий спектр действия, бактерицидное, эффективны против штаммов, резистентных к другим.

Высокотоксичны= используются для тяжелых гнойно-воспалительных только у взрослых.

5. Производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и гидразидизоникотиновой кислоты (ГИНК).

Механизм: блокируют синтез миколовой кислоты микобактерий.

Диаминопиримидины =триметоприм= ингибируют синтез ДНК и дигидрофолат редуктазу. Бактерицидное действие.

6. Препараты тяжелых металлов.

Механизм: обр. нерастворимых соединений металлов с сульфгидрильными группами белков микроорганизмов, нарушение синтеза тимина и гуанина.

Активны в отношении спирохет и простейших.

7. Нитроимидазолы: метронидазол, трихопол, метрагил, тинидазол, орнидазол, секнидазол.

Механизм: повреждение ДНК высокоактивными радикалами.

В отношении грам- анаэробных, у которых есть ферридоксины.Аэробные естественно резистентны, т. к. не могут превратить препарат в активную форму.

Для лечения протозойных инвазий (трихомониаза, лямблиоза, амебиаза) и инфекций, вызванных анаэробными бактериями, кроме Actinomyces spp. и Propionibacterium spp.

8. Противогрибковые: антибиотики полиеновой группы (нистатин, леворин, амфотерицин В), производные имидазола (клотримазол (канестен), миконазол, кетоконазол (низорал)) и других азолов (инраконазол (оругал), флуконазол (дифлюкан)).

Механизмы имидазолов: ингибируют биосинтез стеролов, ингибируют синтез триглицеридов, фосфолипидов; уменьшают активность ферментов, тормозящих образование свободных радикалов= накопление перекиси водорода;

При лечении кандидоза и глубоких микозов.

Азолы(имидазолы и триазолы) блокируют активность ферментов= нар. синтеза эргостерола=изменение структуры ЦПМ.

Фторцитозин (флуцитозин) - антиметаболит, нуклеотидный аналог, подавляющий синтез нуклеиновых кислот. Превращается в 5-фторурацил, ингибирующий активность тимидилат синтетазы - фермента синтеза тимидиловой кислоты.

Аморолфин - производное морфолинов, ингибитор синтеза эргостерола.

Аллиламины (нафтифин, тербинафин) - фунгицидное действие вследствие ингиби-рования скваленэпоксидазы и нарушения синтеза эргостерола.

Гризеофульвин - антибиотик, Penicillium griseofulvum, - фунгистатическое в отношении грибов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, не действует на дрожжеподобные грибы и бактерии. Нар. организации микротрубочек.

9. Противовирусные: аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, рибавирин, ламивудин, антиретровирусные препараты), озетальмивир, производные амантадина (амантадин, ремантадин), интерфероны и индукторы интерферонов (цилоферон, неовир, арбидол).

Механизмы: ингибирование репликации.

Механизмы интерферонов: подавление трансляции вирусных РНК за счет активации латентной рибонуклеазы, которая разрушает и-РНК, за счет запрета пролонгации полипептидной цепочки и ингибирования синтеза вирусных белков.

Механизмы индукторов интерферонов: стимулируют образование собственного эндогенного интерферона.

Противовирусные для лечения гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов.

10. Противоопухолевые: антибиотики (антрациклины (даунорубицин), флеомицины (блеомицин), актиномицины (дактиномицин)), алкилирующие агенты (митомицин, новэмбихин, хлорбутин, миелосан), антиметаболиты (метотрексат, фторурацил), растительные алкалоиды (винбластин, винкристин) ингибируют синтез нуклеиновых кислот и рост опухолевых клеток.

11. Противопаразитарные (антипротозойные и антигельминтные) блокируют этапы жизенного цикла паразитов. Метронидазол для трихомониаза и амебиаза. Мебендазол = истощает запасы гликогена в тканях гельминтов, а также тормозит синтез АТФ. Мебендазол используют для лечения энтеробиоза.

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ

Уникальные ферменты простейших

-дигидроптероат синтетаза = споровики (малярийные плазмодии, токсоплазмы) =превращает птеридин и p-аминобензойную кислоту в дигидроптероевую кислоту - предшественник дигидрофолиевой. Ингибируется сульфадоксин, сульфаниламиды и сульфоны.

-пируват синтетаза у анаэробных простейших (трихомонады, энтоамёбы) =катализирует обр. ацетил-КоА, перенос электронов от пирувата на нитрогруппы производных нитроимидазола (метронидазол)до токсичного метаболита, депонируется, множественные нарушения ДНК.

-нуклеозид фосфотрансферазы = фосфорилирующие пуриновые и пиримидиновые основания. Аллопуринол рибозид, формицин В и тиопуринол рибозид могут встраиваться в нк и ингибировать акт. ферментов метаболизма пуринов.

-трипанотион редуктаза = поддержание в восстановленном состоянии тиолов клеточных мембран. Нифуртимокс и меларсопрол ингибируют = накопление токсических кислородных продуктов в трипаносомах.

Незаменимые ферменты простейших(есть и у млеков)

-пуринфосфорибозил трансферазы у лямблии,лейшманий и трипаносом. Аллопуринол рибозид - структурный изомер гипоксантина, превращается в риботид , встраивается в РНК.

-орнитин декарбоксилаза регулирует синтез полиаминов у трипаносом, плазмодиев и лямблий. Эфлорнитин ингибирует = дестабилизация ДНК.

-гликолитические у трипаносомы для восстановления НАДФ. Сурамин блокирует, и нарушает синтез АТФ.

Противомалярийные препараты = производные хинолина (хлорохин, хинин, прима-хин) и производные пиримидина (хлоридин). По стадии, на которые действуют: гематошизотропные (хлорохин и гидроксихлорохин подавляют эритроцитарную шизогонию), гистошизотропные (тканевую), действующие на преэритроцитарные формы, действующие на параэритроцитарные, гамонтотропные (половые формы).

Действие: связывание и нар. выведения токсичного феррипротопорфирина, нейтрализация кислых рН=инактивация ферментов.

Также применяют сульфаниламиды, сульфоны и тетрациклины (доксициклин) , хинин и артемизин (хингхаосу).

Препараты для лечения амебиаза зав. от локализации амёб в организме. Универсально = метронидазол. Не действует на цисты. Прямого действия при локализации в просвете толстой =хиниофон и йодохинол =ингибирует синтез ДНК и РНК. Непрямого при локализации в просвете и стенке толстой=тетрациклины=подавление жизнедеятельности бактерий, обеспечивающих существование дизентерийной амёбы как анаэроба. В печени =эметин, хлорохин.

Трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз и токсоплазмоз = производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол), антибиотики (тетрациклины) и хиниофон.

Toxoplasma gondii = пириметамин; хлоридин и сульфаниламиды.

Лейшманиозы – солюсурьмин= блокаде ферментов, участвующих в гликолизе и цикле Кребса.

Трипаносомозы - меларсопрол - ингибирующее активность глицерол-3-фосфат оксидазы. Для лечения Чагаса – примахин.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ =токсическое воздействие на внутриклеточные процессы.

По хим.сост. и механизму:

-химиотерапевтические- этиотропные(блокаторы адсорбции и депротеинизации вирусов, ингибиторы вирусных ДНК-полимеразы и обратной транскриптазы, аналоги 155 нуклеозидов), иммуномодулирующие (корригирующие дефекты иммунного реагирования, развивающиеся при заболевании), патогенетические (направленные на борьбу с интоксикацией, обезвоживанием, сосудистыми и органными поражениями, аллергическими реакциями) и симптоматические.

-интерфероны

-индукторы эндогенных интерферонов

-иммуномодуляторы

Ингибиторы адсорбции, проникновения и депротеинизации вирусов Ig=производные адамантана (трициклические симметричные адамантамины).

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот =ЛС - аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)=антиметаболиты, в форме нуклеотидных аналогов ингибируют вирусные ДНК-полимеразы и/или выступают субстратами для вирусных ферментов;

Ингибиторы обратной транскриптазы, включая ВИЧ=зидовудин (азидотимидин), ламивудин, ставудин, залцитабин, диданозин.

Ингибиторы ДНК-полимераз ДНК-содержащих вирусов -видарабин - герпетических энцефалитов.

Ингибиторы протеаз ВИЧ = саквинавйр, ритонавйр, индинавйр).

Ингибиторы сборки дочерних популяций =метилизатин-р-тиосемикарбазон (метисазон).