показаны больным при снижении тромбоцитов ниже 20×109/л или при развитии геморрагического синдрома. В борьбе с геморрагическим синдромом используются ε- аминокапроновая кислота, дицинон, андроксон, свежезамороженная плазма

Критерии ремиссии.

1)Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, может быть незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100×109/л).

2)Неполная клинико-гематологическая ремиссия — это состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток. Вслед за ремиссией, как правило, следует рецидив заболевания.

Прогноз.

Одним из самых главных прогностических критериев является возраст больного. У взрослых больных ОЛЛ критическим является возраст 30 лет. У 80–90% больных моложе 30 лет удается индуцировать ремиссию. Критический возраст для прогноза ОМЛ — 30–60 лет. Значимость пола для прогноза меньше, чем возраст. Однако у женщин ремиссии индуцируются достоверно чаще, чем у мужчин. Неблагоприятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкемия. Наличие нескольких неблагоприятных факторов приводит к резистентности к проводимой цитостатической терапии. По последним данным безрецидивные ремиссии более 5 лет наблюдаются у 30–40% у больных с ОЛЛ и 15–20% больных ОМЛ.

40. Хронический лимфолейкоз: определение, этиология. Механизмы нарушения кроветворения. Классификация. Основные клинические проявления в зависимости от стадии. Лабораторная и инструментальная диагностика. Лечение. Прогноз и профилактика Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание

лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами.

Этиология:

·связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов

·ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста (средний возраст заболевших составляет 65–69 лет)

·Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин

·Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ

·Достаточно часто заболевание встречается у евреев

Классификация:

Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975)

·0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5×109/л).

·I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

·II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать).

·III стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 г/л).

·IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100×109/л).

Классификация по BINET

·Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем 3-х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Rai).

·Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем 3-х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Rai).

· Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия (соответствует 3–4 стадии по Rai).

· По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию по Rai и BINET: А(0), А(1), А(2), В(1), В(2), С(3), С(4).

Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы:

·с преобладающим поражением костного мозга;

·с преобладающим поражением лимфатических узлов;

·с преобладающим поражением селезенки;

·с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения).

Клинические проявления в зависимости от стадии:

0, I стадии - могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо. Заболевание часто выявляется случайно при обращении к врачу по другому поводу. В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лимфоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10– 15 см в диаметре. Спленомегалия обычно появляется позже.

Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов

— слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза за 2 мес или на 100% менее чем за 6 мес, анемия, тромбоцитопения, быстро растущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеря в весе на 10% за 6 мес, повышение температуры тела выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных). Инфекции становятся причиной смерти большинства пациентов. В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких.

Диагностика:

· В анализе периферической крови обнаруживается лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5×109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30×109/л, лимфоциты составляют более 40– 50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки). На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается до 100–500×109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты.

·В костномозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга, как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников. На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен. Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием.

·На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен.

·Согласно современным критериям диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Абсолютное большинство (до 95%) пациентов

страдает В-клеточным ХЛЛ, то есть лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-

клеток (CD19, CD5, CD23).

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1.Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикоидов (преднизолона)

2.Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.)

3.Пуриновые аналоги (флурадабин). Используется при резистнтности к терапии, более эффективен в комбинации с другим препаратом (циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин).

4.Моноклональные антитела к антигену CD20 — ритуксимаб (мабтера). Также эффективно сочетание ритуксимаба с флударабином. Моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб, кампат-1Н).

5.Препараты α-интерферона. Как правило, они назначаются в интервалах между курсами полихимиотерапии Критерии ремиссии ХЛЛ: отсутствие жалоб, абсолютный уровень лимфоцитов крови менее

4×109/л, лимфоузлы менее 1,5 см в диаметре, отсутствие гепатоспленомегалии, нейтрофилы более 1,5×109/л, тромбоциты более 100×109/л, гемоглобин более 110 г/л.

Лечение ХЛЛ включает лечение осложнений (вторичные инфекции, аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). В гематологической практике встречаются редкие и атипичные формы ХЛЛ: волосатоклеточный лейкоз, болезнь Сезари, «пролимфоцитарный» ХЛЛ и некоторые другие.

Профилактика: Специфических мер профилактики хронического лимфолейкоза не существует. Рекомендуется регулярно проводить скрининговые обследования, включая общий анализ крови для своевременной выявлении патологии.

Прогноз: Течение хронического лимфобластного лейкоза сильно варьируется. Выживаемость

колеблется в диапазоне от 2 до 20 лет, в среднем около 10 лет. Выживаемость без лечения больных 0–II стадий по классификации Rai составляет 5–20 лет.

Другие прогностические особенности ХЛЛ включают:

·Время удвоения количества лимфоцитов

·Специфические генетические аномалии

Время удвоения количества лимфоцитов представляет собой количество месяцев, за период которых абсолютное количество лимфоцитов удваивается. В случае пациентов до лечения со временем удвоения количества лимфоцитов < 12 месяцев клиническое течение болезни проходит в более тяжелой форме.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз.

ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией их до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов). ХМЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще в среднем и пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Этиопатогенез

Заболевание связано с мутацией ранней гемопоэтической клетки (стволовой клетки) в результате воздействия мутагенных факторов — ионизирующей радиации, химических факторов и др.

В соответствии с современными представлениями ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22

паре хромосом — филадельфийская хромосома. Суть данной транслокации состоит в том, что часть длинного плеча 22-й хромосомы перемещается на 9-ю, а часть 9-й — на 22-ю. Данное перемещение обозначается в цитогенетике так: t(9;22).

Вследствие этих перемещений 22-я хромосома значительно уменьшается в размерах и выглядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадельфийская. Результатом транслокации является образование химерного гена bcr-abl, которым кодируется

специфический белок р210, обладающий тирозинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала как 9-й, так и 22-й хромосом. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе хронического миелолейкоза.

Аномальная тирозинкиназная активность аномального белка BCR-ABL определяет не только повышенное размножение клеток, но и их преимущества для роста, независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его. По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – БК ХМЛ.

Клональная природа ХМЛ доказана путем проведения цитогенетических (обнаружение Phхромосомы), молекулярно-генетических (выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) исследований.

Клиническая картина Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ:

·хроническая

·прогрессирующая

·бластная фазы ХМЛ

Каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Заболевание начинается с хронической фазы, через несколько лет переходит в прогрессирующую фазу и затем — в бластный криз.

Обычно 85% пациентов ХМЛ находятся в хронической фазе на момент установления диагноза. Во время этой фазы болезнь обычно асимптоматична или малосимптомна, в этом случае заболевание выявляется случайно по анализам крови. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе могут ограничиваться общей слабостью, потливостью, иногда субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом подреберье, вызванная спленомегалией, боли в костях, суставах. Продолжительность хронической фазы варьирует и зависит от своевременной диагностики и лечения. В отсутствие лечения болезнь переходит в прогрессирующую фазу.

В настоящее время используются критерии ВОЗ для прогрессирующей фазы:

1)нарастание спленомегалии;

2)нарастание лейкоцитоза;

3)дополнительные цитогенетические аномалии;

4)тромбоцитопения <100×109/л;

5)базофилы в крови и костном мозге ≥20%;

6)миелобласты в крови и костном мозге 10–19%.

Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса, появление новых мутаций в гемопоэтической ткани и образование в костном мозге нового опухолевого клона, характеризующегося активной пролиферацией и блокадой дифференцировки и созревания клеток. Бластный криз — финальная стадия ХМЛ и клинически протекает как острый лейкоз с быстрой прогрессией и короткой продолжительностью жизни. Критерии бластного криза:

·бласты в периферической крови и в костном мозге ≥20%,

·экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных клеток. Лабораторная диагностика

Клинический анализ крови и миелограмма.

Лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, однако степень выраженности его сильно варьирует.

В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз до

25×109/л со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает ХМЛ от лейкемоидной реакции — лейкоцитоза, связанного с другими заболеваниями, чаще воспалительной природы.

В прогрессирующую стадию степень лейкоцитоза увеличивается от 25–30 до 500– 600×109/л и более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму в 10–150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В

прогрессирующую фазу наблюдается подавление нормального гемопоэза — развиваются анемия и тромбоцитопения. В миелограмме наблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток.

Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%.

При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, что является важным признаком ХМЛ. Как правило, совокупность перечисленных факторов и является основанием для диагностирования ХМЛ.

Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу. Необходимо отметить, что направленная (векторная) терапия, подавляющая bcr-abl и продукцию тирозинкиназы, вызывает стойкую ремиссию. Данная цитогенетическая аномалия обнаруживается более чем у

95% больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5% пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни Ph-хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится. Это недифференцированное миелопролиферативное заболевание.

Инструментальная диагностика Лечение

Варианты лечения ХМЛ:

·Химиотерапия

Традиционно продолжает занимать одно из важных мест в лечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препарата: гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран).

üГидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии и в дальнейшем в дозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес.

üУ гидроксимочевины показатель выживаемости выше, чем у миелосана. Но Миелосан всё же используют. Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис- метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-

фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение α-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100–150×109/л назначается 8 мг миелосана, при 90–100×109/л —

6–8 мг, при 60–80×109/л — 6 мг, при 30–50×109/л — 4 мг, при 15–20×109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15×109/л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза

внеделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клетокпредшественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и в полной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен ­подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения миелосана с последующим снижением их числа.

· Прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб)

В настоящее время считается самой эффективной, направленной конкретно на подавление тирозинкиназы, которая содержится только в опухолевых клетках. Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который используется для лечения первой линии. Позже были синтезированы дазатиниб (Спрайсел), нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов.

· Биологическая терапия (интерфероны)

Используются препараты α-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон)

всочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ. Механизм действия интерферонов-α при опухолевых заболеваниях в настоящее время окончательно не изучен, однако клинический эффект ИФН у больных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевыми клетками и рецепторов к гормонам; с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: интерферон-α восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток.

Интерфероны способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном использовании препаратов интерферона-α для лечения больных в хронической фазе ХМЛ у 46–81% пациентов наблюдается полная клинико-гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется у 18–56%; причем отчетливый цитогенетический ответ у 10–44% больных. Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, цитарабина и иматиниба.

· Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК)

Обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего в начальную хроническую фазу. Однако в связи с посттрансплантационными осложнениями в настоящее время ТалКМ используется реже.

При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическая тактика вырабатывается после определения иммуноцитохимического варианта бластного криза. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов. Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин) и цитозинарабинозид, который в настоящее время присутствует в виде двух равноценных форм (цитозар или алексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозин-арабинозида, такие как «5+2» и «7+3». Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно в прогрессирующей фазе из-за небольшого