Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ствие препарата не зависит от периода клеточного цикла. Как и цисплатин, карбоплатин обладает широким спектром активности против множества солидных опухолей. В отличие от цисплатина,

препарат обладает меньшей эметогенностью, нефро- и нейротоксичностью. Вызывает миелосупрессию.

Оксалиплатин – препарат платины третьего поколения. Механизм действия и клиническая фармакология идентичны цисплатину и карбоплатину. Однако, опухоли, устойчивые к цисплатину или карбоплатину не обладают перекрестной устойчивостью к оксалиплатину, это объясняет клиническую активность этого соединения платины. Нейротоксичность препарата проявляется

ния продукции глутатиона, который инактивирует алкилирующие средства с помощью реакции конъюгации, катализируемой глутатион-S-трансферазой.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. Если гранулоцитопения будет ниже 600 клеток/мкл могут развиться тяжелые инфекции и сепсис. Снижение содержания тромбоцитов ниже 40000 клеток/мкл может сопровождаться геморрагиями.

В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины – грану- лоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим,

692

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных средств.

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда – рвотой. Реже наблюдается диарея. В качестве противорвотных средств в данном случае используют антагонисты серотониновых 5НТ3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон), а также блокаторы дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин и др.).

Возможно развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда больных отмечается выпадение волос.

19.2. АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Антиметаболиты – вещества, структурно близкие к физиологическим метаболитам и вследствие этого способные конкурировать с ними в различных биохимических процессах.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).

Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются циклоспецифичными средствами – преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла (табл. 19.4).

Таблица 19.4. Основные показания к применению антиметаболитов.

МетотрексатГявляется антагонистом фолиевой кислоты. Он связывается с активным каталити-

ческим центром и ингибирует активность дигидрофолатредуктазы, восстанавливающей дигидрофолат до активной формы – тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая и др.) во многих ферментативных реакциях. Препарат также угнетает тимидилсинтетазу. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Важным является образование метаболитов полиглутамата с добавлением до 5–7 остатков глутамата под действием фолилполиглутаматсинтазы. Метотрексат-полиглутаматы селективно удерживаются в раковых клетках и проявляют по-

693

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

вышенное ингибирующее действие на ферменты, участвующие в биосинтезе пуринового нуклеотида и тимидилата, что объясняет цитотоксичность действия метотрексата.

Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др.

Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной желе-

зы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.

му зависит от адекватной функции почек и водного балансаЦ. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с аспирином, НПВС, пенициллинами, цефалоспоринами, так как они ингибируют почечную экскрецию метотрексата. Токсические эффекты на пролиферирующие ткани обычно наблюдаются в костном мозге, на коже, слизистой оболочке полости рта и ЖКТ (в виде болезненных язв). При передозировках или при терапии высокими дозами метотрексата применяется

Устойчивые к метотрексату опухолевые клетки обладают следующими свойствами:

сниженным транспортом препарата через уменьшенный фолатный носитель или белок ре-

цептора фолата;

сниженным образованием цитотоксических полиглутаматов;

измененной дигидрофолатредуктазой с меньшим аффинитетом к метотрексату;

повышенным уровнем синтеза дигидрофолатредуктазы;

активация переносчика P-гликопротеина.

Метотрексат вводят внутривенным, интратекальным или пероральным путем. До 90% от энте-

ральной дозы выводится с мочойЭв течение 12 часов. Препарат не подвергается метаболизму и поэто-

лейковорин.

“Спасение” лейковорином (rescue by leucovorin) – токсические эффекты метотрексата устраняются введением лейковоринаГ. Лейковорин представляет собой кальция фолинат (восстановленная форма фолиевой кислоты) и используется в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты. Лейковорин в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие лейковорина проявляется только в отношении здоровых клеток. Лейковорин предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет на уже развившийся нефротоксический эффект. Препарат способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты.

Другим показанием к применению метотрексата является ревматоидный артрит и псориаз. Клинически испытывается применение препарата для лечения астмы и как абортирующего средства (вместе с простагландинами).

Пеметрексед – антифолат, содержащий пирролопиримидиновое ядро. Препарат нарушает фолатзависимые метаболические процессы клеточной репликации.

Пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу, дигидрофолатредуктазу, глицин-амид- рибонуклеотид-формил-трансферазу, являющиеся ключевыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.

Пеметрексед, как и метотрексат, транспортируется в клетки как с помощью переносчика восстановленных фолатов, так и посредством мембранных фолатсвязывающих белковых транспортных систем. Попав в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ингибиторами тимидилатсинтетазы и глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазы.

Как и метотрексат, пеметрексед в основном выводится с мочой, что требует коррекции дозы у пациентов с почечной дисфункцией. Витаминные добавки с фолиевой кислотой и витамин B12 значи-

694

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

тельно снижают токсичность пеметрекседа, при этом, не изменяя клиническую эффективность. Дерматоксичность (hand-foot syndrome) – болезненная эритема и отек рук и ног, эффективно устраняется лечением стероидами (дексаметазон).

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот – аденозин-5'-монофосфата (АМФ) и гуанозин-5'- монофосфата (ГМФ).

Меркаптопурин – первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая

активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденинуЦ, гипоксантину и гуанину.

Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин-5-фосфорибозил-пирофосфатамидо- трансферазу – первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.

Пуриновый аналог аллопуринол часто используется при лечении острых лейкозов, чтобы предотвратить развитие гиперурикемии (ингибирует ксантин-оксидазу), возникающей при лизисе опухолевых клеток. В случаяхЭ, когда терапия 6-меркаптопурином сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку угнетение активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия 6-меркаптопурина.

Тиопурины также метаболизируются ферментом тиопурин-метилтрансфераза. Пациенты с фармакогенетическим синдромом частичного или полного дефицита этого фермента имеют высокий риск развития тяжелой интоксикации в форме миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Другой антиметаболит из группы аналогов пуринов – тиогуанин по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.

ФлударабинГ– фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог проти-

вовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофура- нозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Флударабин трифосфат вмешивается в процессы синтеза и репарации ДНК путем ингибирования ДНК-полимеразы-α, ДНК-полимеразы-β. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолевый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полиме- разы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в том числе В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности). Дифосфатный метаболит флударабина ингибирует рибонуклеотидредуктазу, приводя к ингибированию незаменимых дезоксирибонуклеотидтрифосфатов. Наконец, флударабин индуцирует апоптоз в восприимчивых клетках посредством еще не определенных механиз-

Флударабин используется главным образом для лечения неходжкинской лимфомы низкой степени тяжести и хронического лимфолейкоза. Вводится парентерально, до 25–30% исходного препарата выделяется с мочой. Основной лимитирующей токсичностью является миелосупрессия. Флударабин, ингибируя Т-клетки, вызывает иммунодепрессию, что приводит к повышенному риску развития оппортунистических инфекций.

Структурные аналоги пиримидина, или фторпиримидины (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.

695

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов – тимидилат-синтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

Фторурацил (антиметаболит урацила) биотрансформируется в тканях в активные формы. В

процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор-2'-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два

Вводят фторурацил внутривенноЭ, так как он плохоЦвсасывается из ЖКТ. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками. Он имеет токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в том числе язвенной стоматит, энтерит и др.). Кроме того, нарушается аппе-

механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила.

Во-первых, 5-фтор-2'-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N5-N10-метилентетра- гидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата – предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Это приводит к ингибированию синтеза ДНК и гибели клетки – «безтими-

новая смерть».

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессин-

га РНК и трансляции РНК.

Таким образом, цитотоксичность 5-ФУ опосредована комбинированным действием на ДНК- и

РНК-зависимые процессы.

тит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит /3/.

По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректальногоГрака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей /3/.

80–85% от введенной дозы фторурацила катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД). При аутосомно-рецессивном фармакогенетическом синдроме, включающем частичный или полный дефицит фермента ДПД, наблюдается чрезмерная токсичность в виде триады: миелосупрессии, диареи и нейротоксичности.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.

Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина – капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. Как и в случае с 5-ФУ, капецитабин неактивен в его родительской форме и подвергается обширному метаболизму ферментом карбоксилэстеразы до промежуточного продукта 5'-дезокси-5-фторцитидина. Этот метаболит затем преобразуется до 5'-дезокси-5-фторуридина ферментом цитидин-деаминаза. Эти два начальных этапа происходят в основном в печени.

В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-ФУ. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Капецитабин применяют при раке молочной железы, раке толстой кишки /1, 3/.

Таким образом, механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.

696

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

Цитарабин является антиметаболитом, специфичным для фазы S. Под действием дезоксицитидинкиназы превращается в 5'-мононуклеотид, далее метаболизируется до дифосфата и трифосфата. Цитарабин-5'-трифосфат является основным цитотоксическим метаболитом. Он конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу-α и ДНК-полимеразу-β, тем самым приводя к блокаде синтеза ДНК из дез- оксирибонуклеозид−5'-трифосфатов и нарушает репарацию ДНК. Этот метаболит также встраивается в РНК и ДНК, нарушает синтез РНК. Включение в ДНК приводит к удлинению ее цепи и дефектному лигированию фрагментов, вновь синтезированных ДНК. Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени – гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитовЦ. Этот препарат не активен в солидных опухолях. Цитарабин вызывает миелосупрессию, в высоких дозах – нейротоксичность.

К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза, принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.

Гемцитабин представляет собой замещенный фтором аналог нуклеозида. Является циклоспе-

цифичным ПБС – останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе.

Препарат первоначально фосфорилируется ферментом дезоксицитидинкиназой до монофос-

фатной формы, а затем другими нуклеозидкиназами в дифосфатные и трифосфатные нуклеотидные формы. Цитотоксический эффектЭобусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболи-

тов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК.

В отличие от цитарабина, который не обладает активностью в солидных опухолях, гемцитабин обладаетГактивностью широкого спектра против обеих форм злокачественных новообразований – солидных и гематологических опухолей. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др. Основным дозозависимым токсическим эффектом, является миелосупрессия, проявляющаяся нейтропенией. В редких случаях встречаются тошнота и рвота, гриппоподобный синдром, гемолитическо-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура.

Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу, катализирующую синтез ти-

мидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.

19.3. АНТИБИОТИКИ

Такие антибиотики, как антрациклины, флеомицины и некоторые антибиотики разного химического строения наряду с противомикробной активностью обладают выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. Многие из этих антибиотиков связываются с ДНК через интеркаляцию между конкретными основаниями и блокируют синтез РНК, ДНК, вызывают расщепление нити ДНК, нарушают репликацию клеток (табл.

Дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces, наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе. Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экксудата).

697

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 19.5. Основные показания к применению антибиотиков при опухолевых заболеваниях /3/.

ми из наиболее широко используемых цитотоксических противораковых средств. Первыми вошли в клиническую практику доксорубицин и даунорубицин, затем стали применятся идарубицин, эпирубицин и митоксантрон.

Антрациклины оказывают свое цитотоксическое действие посредством четырех основных механизмов:

АнтрациклиновыеГантибиотикиЭ, выделенные изЦStreptomyces peucetius varcaesius, являются одни-

 ингибирование топоизомеразы II;

 генерация свободных радикалов семихинона и свободных радикалов кислорода через железозависимый, фермент-опосредованный восстановительный процесс;

 высокоаффинное связывание с ДНК через интеркаляцию с последующей блокадой синтеза ДНК и РНК, и разрыв цепи ДНК;

 связывание с мембраной клетки для изменения текучести и ионного транспорта.

Доксорубицин один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат, произ-

водится полусинтетически из даунорубицина, а также продуцируется микроорганизмами

Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius. Препарат приводит к образованию свободных радикалов кислорода, которые связываются с ДНК и вызывают одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, угнетает топоизомеразу II и встраивается в ДНК.

Механизм активации свободных радикалов является причиной кардиотоксичности антрациклинов.

Флеомицины. Блеомицин представляет собой небольшой пептид, который содержит ДНК-

связывающий область и железосвязывающий домен на противоположных концах молекулы. Он действует путем связывания с ДНК, что приводит к двухцепочечным разрывам после образования сво-

698

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

бодных радикалов и ингибированию биосинтеза ДНК. Фрагментация ДНК происходит из-за окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и приводит к хромосомным аберрациям. Блеомицин – это циклоспецифичный препарат, вызывающий накопление клеток в фазе G2 клеточного цикла.

Применение блеомицина ограничивает развитие пневмонии с кашлем и одышкой, фиброза легочной ткани.

Антибиотики разной химической структуры. Митомицин (митомицин С) по химическо-

му строению относится к митозанам, выделен из Streptomyces caespitosus. Его ферментативное восста-

новление приводит к образованию алкилирующего метаболита, который образует, поперечные сшивки между нитями ДНК и угнетает синтез ДНК, а в высоких концентрациях – РНК и белка. Препарат активен на всех этапах клеточного цикла. Опухолевые стволовые клетки солидных опухолей существуют в среде, способствующей восстановительным реакциям и более чувствительны к цитотоксическому действию митомицина, чем нормальные клетки и оксигенированные опухолевые клетки. В связи с этим митомицин является наилучшим доступным препаратом для использования в комбинации с лучевой терапией для поражения гипоксических опухолевых клеток.

Винбластин является алкалоидом, полученнымЦиз барвинка (от лат. Vinca rosea L., Catharanthus roseus). Винбластин и другие алкалоиды барвинка метаболизируются P450 системой печени и боль-

Побочные эффекты митомицина могут проявиться в виде гемолитическо-уремического синдрома, выражающегося микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и почеч-

ной недостаточностью.

шинствомГпрепарата гепатобилиарнойЭсистемой. Необходима коррекция дозы при нарушениях функции печени. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A возможно более раннее появление и усугубление тяжести побочных эффектов винбластина. Основные побочные эффекты включают тошноту и рвоту, подавление костного мозга и алопецию. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов. Отдаленным побочным эффектом может стать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (синдром Пархона).

Показания к применению в комбинации с другими противобластомными средствами не приво-

дятся.

19.4. СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Алкалоиды барвинка ингибируют процесс полимеризации тубулина, который нарушает сборку

микротрубочек в митотическом веретене. тот ингибирующий эффект приводит к остановке митоза в метафазе, останавливая деление клеток, что затем приводит к гибели клеток. Таким образом, алкалоиды барвинка работают в М-фазе клеточного цикла. Микротрубочки также играют важную роль в поддержании формы клеток и клеточной подвижности, и они облегчают внутриклеточный транс-

порт клеточных белков. В итоге, торможение формирования микротрубочек приводит к гибели клеток.

Винкристин – еще одно алкалоидное производное Vinca rosea, схож по структуре с винбласти-

ном. Его механизм действия идентичен винбластину. Однако винкристин обладает разным спектром клинической активности, который обусловлен его более высоким сродством к аксональным микротрубочкам.

Применение ограничивает развитие нейротоксичности: периферическая сенсорная нейропатия, вегетативная дисфункция нервной системы с ортостатической гипотензией, задержка мочеиспускания, паралитический илеус или запор, паралич черепных нервов, атаксия, судороги и кома. Слабее выражена миелосупрессия и синдром Пархона. Для создания выраженной ремиссии винкристин используют в комплексе с преднизолоном.

Винорельбин является полусинтетическим производным винбластина, механизм действия идентичен винбластину и винкристину, т.е. ингибирует митоз клеток в М фазе посредством ингибирования полимеризации тубулина.

699

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таксаны – алкалоиды тисового дерева, также называют «митотическими ядами», так как обладают антимитотической активностью.

Паклитаксел – это алкалоидный эфир, полученный из тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia) и

европейского тиса (Taxus baccata). Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и ин-

терфазы клеточного цикла. Также паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или Ц

«связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.

Препарат интенсивно метаболизируется P450 системой печени и выводится с калом через гепатобилиарный путь. У пациентов с дисфункцией печени требуется снижение дозы. Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием глюкокортикоидов, антигистаминных средств и блокаторов гистаминовых H2-рецепторов. Также наблюдаются гематологические и

неврологические изменения.

Абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, в некристаллическом (аморфном) состоя-

нии, стабилизированный альбумином. По сравнению с паклитакселом, нанодисперсный паклитаксел не вызывает реакции гиперчувствительности и не требует премедикации для предотвращения этих

реакции. Миелосупрессия и нейротоксичность более обратимы.

Лекарственные препараты, включенные в полимерные наночастицы способны преодолевать барьеры и увеличивать интернализацию этих соединений, как в периферических тканях, так и в НС. После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, присутствие альбумина в препарате Абраксан

стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия.

Основные показания к применению противоопухолевых препаратов растительного происхожде-

ния указаны в табл. 19.6

Таблица 19.6. Основные показания к применению ряда препаратов растительного про-

исхождения /3/.

700

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

Из группы подофиллотоксинов в настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина – эпиподофиллотоксины. К ним относится этопозид.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина, который извлекается из корня подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum). Этопозид ингибирует активность топоизомеразу II, воздействуя на пространственную (топологическую) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации ДНК, тормозит клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Может подавлять транспорт нуклеотидов, препятствуя таким образом синтезу и восстановлению

топоизомераза+ДНК, не давая им разойтись, и клеткаЦгибнет. Результат терапии выше в быстроделящихся опухолях. Основным путем элиминации препарата является почечная экскреция. В результате возникает необходимость в контроле дозирования у пациентов с почечной недостаточностью.

ДНК. Вызывает алопецию, миелосупрессию.

Камптотецины — полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены топотеканом и иринотеканом. Хотя оба препарата ингибируют одну и ту же молекулярную мишень, их спектр активности отличается. Молекулярной мишенью для камптотецинов является топоизомераза I, высокая экспрессия которой отмеча-

ется в неопластических тканях. Камптотецины являются циклоспецифичными в отношении S-фазы.

Топотекан связывается с ферментом топоизомераза I, который перед делением клетки рас-

кручивает суперспираль ДНК. Раскручивание иджт необычно, сначала фермент разрезает ДНК на ку-

сочки, выпрямившись, они вновьЭсрастаются. Активное вещество намертво скрепляется с комплексом

Иринотекан является пролекарством. В печени под действием карбоксилэстеразы препарат превращается в активный метаболит SN-38, который в 1000 раз более эффективен в качестве ингибитора топоизомеразы I в фазе S, чем сам иринотекан. В отличие от топотекана, иринотекан и SN-38 в основном выводятся гепатобилиарной системой, что требует коррекции дозы при нарушениях функции печени. Миелосупрессия и диарея являются двумя наиболее распространенными побочными эффектамиГ. Ранняя диарея, которая возникает в течение 24 часов после приема, эффективно устраняется атропином. Более тяжелым состоянием, приводящим к значительному электролитному дисбалансу и обезвоживанию, является поздняя форма диареи, которая обычно возникает через 2–10 дней после лечения. Кроме того, препарат подавляет образование ацетилхолинэстеразы, поэтому во время введения и в течение суток после него может развиться специфический синдром с резкой болью в животе и поносом, слезотечением, насморком, слюнотечением, обильной потливостью и сердцебиением. Для его предотвращения перед капельницей вводится атропин.

Одобрен липосомальный иринотекан в комбинации с 5-FU и лейковорином для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочная железа при прогрессировании заболевания после терапии гемцитабином.

Выраженной антимитотической активностью обладают алкалоиды безвременника великолепного

(Colchicum speciosum Stev.) и безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.). Одним из них является колхамин.

Колхамин является сильным антимитотиком, связывающимся с белком тубулином, образую-

щим микротрубочки, и, вследствие этого, блокирующим деление клеток на стадии метафазы. Пре - парат иногда применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос.

701