Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

и др.), предметов обихода, неметаллических инструментов, а также для обработки рук и инфицированных раневых поверхностей.

Хлоргексидин представляет собой катионный бигуанид с очень низкой растворимостью в воде. Водорастворимый диглюконат хлоргексидина используется в составах на водной основе в качестве антисептика. Хлоргексидин сильно адсорбируется на бактериальных мембранах, вызывает утечку малых молекул и осаждение цитоплазматических белков /8/. Активен при pH 5,5–7,0. Хлоргексидина глюконат действует медленнее, чем спирты, однако его бактерицидное действие эквивалентно спир-

там. Он активен против вегетативных бактерий, микобактерии и обладает различной активностью

Вкачестве антисептикаЭшироко используетсяЦраствор йода спиртовой. Он оказывает бактерицидное (через 1 минуту) и спороцидное действие (через 15 минут). Используется как антисеп-

тик для неповрежденной кожи (при применении на открытой раневой поверхности может вызвать ожогиГ). Оказывает раздражающее и отвлекающее действие. Его применение ограничивают серьезные реакции гиперчувствительности и окрашивание одежды и повязок /8/.

Вмедицине применяются йодофоры – комплексы йода с поверхностно-активным веществом: поливинилпирролидон (повидон-йод). Йодофоры сохраняют активность йода, убивают вегетативные бактерии, микобактерии, грибы и липидсодержащие вирусы, при длительном воздействии оказывают спороцидный эффект. Йодофоры можно использовать как антисептики или дезинфицирующие средства (содержат больше йода). Йодофоры меньше раздражают и реже вызывают реакцию гиперчувствительности. У йодофоров более широкий спектр активности, чем у хлоргексидина, включая спорицидное действие /8/.способствует остановке кровотечений /3/.

Калия перманганат в присутствии органических веществ отщепляет атомарный кислород. Антисептическое действие атомарного кислорода выражено в большей степени, чем молекулярного. Он

592

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

обеспечивает противомикробный и дезодорирующий эффекты, а образующаяся марганца окись (MnO2) – вяжущий. В больших концентрациях калия перманганат оказывает раздражающее и прижигающее действие.

Применяют препарат в растворах для полосканий, спринцеваний, орошения ран, обработки ожоговых поверхностей, промывания желудка в случае отравления морфином, фосфором и др.

Кислоты и щелочи также используются в качестве антисептиков. Они вызывают денатура-

цию белка протоплазмы микробной клетки. Для промывания слизистых оболочек и полоскания по-

вмазях и присыпках. Однако противомикробная активностьЦкислоты борной низкая.

Кантисептикам из группы щелочей относится раствор аммиака (нашатырный спирт – NH4OH, содержит 9,5–10,5% аммиака). Его 0,5% раствор применяют для обработки рук хирурга. Кроме того,

он может быть использован ингаляционно для рефлекторной (с рецепторов верхних дыхательный путей) стимуляции центра дыхания. При-----Элости рта иногда назначают раствор кислоты борной (H BO ). Ее можно применять также накожно

меститьГследующим образом: Рb, ... Al, Fe, Zn, Cu, Ag, ... Hg.

Размещенные с левой стороны металлы проявляют вяжущее и раздражающее действие, с правой

– преимущественно прижигающее, посередине – в зависимости от концентрации, все три вида действия. Так, у солей свинца наиболее выражено вяжущее действие (образуют плотные альбуминаты), у солей ртути – прижигающее. Одновременно в этом ряду от свинца к ртути нарастает противомикробная активность. В качестве антисептиков наибольший интерес представляют соли металлов, расположенных в правой части ряда, особенно ртути и серебра /3/.

Из солей ртути в роли антисептиков применяют следующие препараты: a) хорошо растворимый в воде ртути дихлорид (сулема) – HgCl2;

б) нерастворимые в воде ртути амидохлорид (ртуть осадочная белая) – HgNH2Cl и ртути окись желтая (ртуть осадочная желтая) – HgO.

Хорошо растворимый и диссоциирующий ртути дихлорид обладает высокой противомикробной активностью. Препарат применяют для обработки кожи рук, посуды, помещений и т.д. Для дезинфекции металлических предметов он непригоден, так как вызывает коррозию металлов. В присутствии белков активность ртути дихлорида падает, поэтому для обеззараживания выделений больных, содержащих белковые компоненты, препарат не применяют. Он оказывает выраженное раздражающее действие, в связи, с чем редко используется для обработки кожи рук.

593

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Важно Ртути дихлорид очень токсичен. Осложняющим моментом является способность ве- помнить! щества проникать через кожу и слизистые оболочки.

Ртути окись желтую чаще всего используют при инфекционных поражениях глаз (при конъюнктивите, кератите). Ртути амидохлорид назначают обычно при кожных заболеваниях типа пиодермии.

Острое отравление ртутными соединениями, как правило, связано со случайным или преднаме-

ренным приемом внутрь ртути дихлорида. Оно проявляется болями в области живота, рвотой, диареей (результат прижигающего действия на слизистуюЦоболочку пищеварительного тракта), а также

изменениями со стороны ЦНС (возбуждение, сменяющееся угнетением) и сердечно-сосудистой системы (острая недостаточность сердца, коллапс). Через 2–4 дня нарастает симптоматика, связанная с некротическими изменениями со стороны почек – «сулемовая почка», и пищеварительного тракта (стоматит, язвенный колит). Такая локализация поражений объясняется тем, что основной путь выведения ртутных соединений – через почки, а также толстую кишку и слюнные железы.

Лечение острого отравления ртути дихлоридом заключается в предупреждении всасывания препарата. С этой целью промывают желудок, вводят в него раствор антидота ртутных соединений – унитиола (содержит сульфгидрильные группы, связывающие ртуть). Иногда вводят уголь активированный, небольшие объемы растворов вяжущих веществ, молоко, яичный белок. Промывание желудка следует проводить с большойЭосторожностью, так как ртути дихлорид повреждает слизистую оболочку пищевода и желудка. Затем назначают слабительные средства, а также сифонные клизмы с раствором унитиола. Для инактивации всосавшегося препарата унитиол вводят внутривенно. При легкой и средней тяжести отравления эффективен форсированный диурез. При выраженном отравлении, особенно при нарушении функции почек, приходится прибегать к гемодиализу и перитонеальному диализу, проводимым на фоне внутривенного введения унитиола и тетацин-кальция – CaNa2ЭДTA (образует с ртутью комплексные соединения).

В случае хронического отравления ртутными препаратами, так называемый меркуриализм (от греч. «Гmercurius» – ртуть), поражаются слизистая оболочка полости рта (стоматит), ЦНС, кроветворение и др. Чаще всего это результат профессионального отравления, связанного с работой с ртутными препаратами. В связи с этим первым и основным мероприятием является устранение источника отравления. В качестве антидотов используют унитиол, тетацин-кальций, натрия тиосульфат. Принимают меры к ускорению выведения вещества из организма, проводят симптоматическую терапию.

Из препаратов серебра используют серебра нитрат (ляпис – AgNO3), протаргол (серебра протеинат) и колларгол (серебро коллоидальное). Они обладают противомикробным, вяжущим и противовоспалительным эффектами. Их применяют в офтальмологии (при конъюнктивите, бленнорее), для орошения ран, промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Кроме того, серебра нитрат в высоких концентрациях в форме карандашей применяют наружно как прижигающее средство при эрозиях, язвах, избыточной грануляции, а также при трахоме.

В качестве антисептиков и вяжущих средств в офтальмологии применяют также меди сульфат (медный купорос – CuSO45H2O), цинка сульфат (ZnSO4). При трахоме используют специальные глазные карандаши, содержащие меди сульфат, калия нитрат, квасцы и камфору. Растворимые соли (меди сульфат и цинка сульфат) могут быть использованы для спринцевания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Неорганические соли серебра обладают сильным бактерицидным действием. Серебра нитрат, 1: 1000, наиболее часто использовался, особенно в качестве профилактики гонококкового офтальмита у новорожденных. Антибиотик мази заменили нитрат серебра по этому показанию. Серебряный сульфадиазин медленно высвобождает серебро и используется для подавления бактериального рост ожоговых /8/.

Тяжелые металлы, в основном ртуть и серебро, сейчас используются редко как дезинфици-

рующие средства /8/. Ртуть представляет опасность для окружающей среды, и некоторые патогенные

594

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

бактерии выработали опосредованную плазмидами устойчивость к ртути. Повышенная чувствительность к тимеросалу встречается часто, возможно у 40% населения. Эти соединения абсорбируются из раствора резиновыми и пластиковыми крышками. Тимеросал 0,001– 0,004% по-прежнему безопасно используется в качестве консерванта вакцин, антитоксинов, и иммунные сыворотки. Хотя причинноследственная связь с аутизмом никогда установлено, и первоначальная претензия была признана поддельной, вакцины без тимеросала доступны для использования у детей и беременные женщины.

16.2. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Химиотерапевтические средства – это лекарственныеЦсредства, которые применяются для уничтожения микробов и паразитов в тканях и органах человека.

Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами /3/:

избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей, т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия;

низкой токсичностью для человека и животных.

При применении антибактериальных химиотерапевтических средств необходима последовательность:

необходимо установить возбудитель заболевания; определить его чувствительностьЭк химиотерапевтическим препаратам;

при известном возбудителе заболевания подобрать препараты с соответствующим спектром антибактериального действия; при неизвестном возбудителе использовать химиотерапевтические средства с широким спек-

тром или комбинацию препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей;

начать лечение как можно раньше.

В начале заболевания микроорганизмов меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии микроорганизмы наиболее чувствительны к действию химиотерапевтических средств.

ДозыГпрепаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях бактериостатические или бактерицидные концентрации. В начале лечения для развития максимального эффекта и предупреждения развития резистентности назначают ударную дозу препарата, превышающую последующие.

Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Следует учитывать, что клиническое улучшение (снижение температуры и др.) не является основанием для прекращения приема препарата. Если необходимый курс лечения не был проведен, возможен рецидив болезни и развитие резистентности к антибактериальному препарату.

При некоторых инфекционных заболеваниях приходится прибегать к повторным курсам лечения.

Значительную роль играет также выбор рациональных путей введения веществ с учетом того, что некоторые из них не полностью всасываются из ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ и т.д.

Нередко назначают одновременно 2–3 антибактериальных средств. Комбинированное применение таких препаратов должно быть достаточно обоснованным, так как при неправильном сочетании возможен не только антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, но и суммирование их токсических эффектов. Сочетание препаратов чаще используют при хронических инфекциях (например, при туберкулезе) для предупреждения развития резистентности бактерий к химиотерапевтическим средствам.

16.2.1. Антибиотики

Антибиотики (от греч. «anti» – против, «bios» – жизнь) – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актино-

595

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

мицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями /1/. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

В зависимости от источников получения, антибиотики разделяются на две группы: природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами, и полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. Также существуют антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. Они представле-

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие – в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам) /3/. Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, хлорамфеникол, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекций (табл. 16.2 и рис. 16.1).

Таблица 16.2 Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков

596

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

Антибиотики, воздействуя на микроорганизмы, оказывают:

бактериостатический эффект – подавляют размножение микроорганизмов;

бактерицидный эффект – вызывают гибель микроорганизмов.

Возможно несколько основных механизмов антимикробного действия антибиотиков (рис. 16.2):

1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалоспорины); 2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (полимиксины);

3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды); 4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).

Рис. 16.1. Примеры антибиотиков с разными спектрами антибактериального действия.

Избирательность действия антибиотиков в отношении микроорганизмов объясняется несколькими факторами:

клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих: она состоит из мукопептида муреина (содержит N-ацетилглюкоз- амин, N-ацетилмурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты). Так, пенициллины, нарушающие ее синтез, оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма;

в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны;

различиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов; различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и в

скорости синтеза их структурных материалов.

597

598

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

Таблица 16.3. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков.

Реакция Яриша-Герцгеймера возникает через несколько часов после начала лечения специфическими антибактериальными средствами больных спирохетозами, сифилисом, боррелиозом, бруцеллезом, возвратным тифом, менингококковым менингитом. Проявляется системным шокоподобным состоянием, возникающим после начала антибактериальной терапии и характеризующимся лихорадкой (температуры тела повышается до 39°С и выше), миалгиями, тахикардией, сосудистым коллапсом в сочетании с обострением симптомов основного заболевания.

РеакцияГсвязана с быстрым высвобождением антигенов, эндотоксинов при массовой гибели бак- терий-возбудителей заболевания, что приводит к неконтролируемому иммунному ответу. Не являет-

ся аллергической реакцией на введение антибиотиков – необходима дальнейшая антибиотикотерапия.

Суперинфекция (дисбактериоз) развивается после действия многих антибиотиков. Это связано с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

16.2.1.1. Пенициллины

Пенициллины относят к группам β-лактамов из-за наличия в молекуле β-лактамного кольца, определяющего их антибактериальный эффект. Пенициллины, как и другие β-лактамы, проявляют бактерицидное действие:

подавляют пенициллинсвязывающие белки (PBP, penicillin-binding proteins) – транспептидазы, катализирующие последние стадии образования муреина клеточной стенки бактерий. Нарушение синтеза муреина, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, приводит к нарушению формирования клеточной стенки и гибели бактерий; инактивируют, находящиеся в клеточной стенке, ингибиторы, которые подавляют аутолити-

ческие ферменты – муреин-гидролазы, расщепляющие муреин, что приводит к расплавлению клеточной стенки путем аутолиза.

599

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Биосинтетические пенициллины получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина.

Полусинтетические пенициллины созданы путем химической модификации 6-амино-пеницил- лановой кислоты, являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов.

Пенициллины разделяются на основании путей получения и ряда других признаков (табл. 16.4).

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки: пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Биосинтетические пенициллины. Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими β-лактамное и тиазолидиновое кольца. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина) /3/.

Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

БольшинствоГбиосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите – в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.

600

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподоб-

ные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они раз-

рушаются в кислой среде желудка.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли хорошо растворимы, действуют от-

носительно кратковременно (3–4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препа-

ратов, что существенно осложняет их применение.

В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина.

Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпени-

циллин выделяется из организма главным образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются.

Бензилпенициллина прокаиновая соль, бициллины – плохо растворимые соли

бензилпенициллина, которые используют в качестве длительно действующих препаратов. Вводят их внутримышечно. Они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное

время (табл. 16.5). В обычных условиях через Г Б препараты бензилпенициллина не проникают.

Таблица 16.5. Препараты бензилпенициллина длительного действия для внутримышечного введения.

Полусинтетические пенициллины. Благодаря выделению структурной основы – 6-аминопени- циллановой кислоты, появились возможности усовершенствования пенициллинов.

6-Аминопенициллановую кислоту получают путем ферментативного расщепления имидазами бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования. Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтетических пенициллинов (табл. 16.6):

устойчивых к действию пенициллиназы (β-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

601