Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Клетка делится и образует две новые дочерние клетки, проходя цикл, состоящий из 4 последовательных фаз: G1, S, G2 и M. Между ними может быть период покоя – фаза G0. В некоторых нормальных клетках (нейроны, поперечнополосатые мышечные клетки) фаза покоя продолжается на протяжении всей жизни клетки после ее формирования в результате митоза. В быстропролиферирующих нормальных клетках (клетки костного мозга, эпителия ЖКТ, стволовые клетки яичек) и в опухолевых клетках непрерывное деление происходит без фазы G0.

Фаза G1 – подготовка к синтезу ДНК: происходит синтез ферментов (ДНК-полимераза, тимидинкиназа, дигидрофолатредуктаза), нуклеотидов и гистонов, которые являются строительными блоками синтеза цепи ДНК и образования хромосом, осуществляется для подготовки к фазе S /6/.

Этот период определяет скорость разрастания опухолевой клетки и обладает наиболее изменчивой продолжительностью. В некоторых медленнорастущих опухолях опухолевая клетка после митоза переходит в фазу G0. Условием перехода из фазы G0 в фазу G1 является химическая стимуляция различных факторов роста (ФР), присутствующих в ткани. Основными ФР являются эпидермальный фактор роста (ЭФР/ epidermal growth factor, EGF), фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ/ vessel endothelial growth factor, VEGF), фактор роста

фибробластов (ФРФ/ fibroblast growth factor, FGF) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ/ platelet-derived growth factor, PDGF). ФР стимулируют систему «митоген-активируемой протеинкиназы» (MAP-киназа), которая связана с другими мембранными рецепторами и транскрипцией генов, ускоряющих размножение клеток за счет увеличения синтеза составляющих молекул.

Фаза S – синтез ДНК или период репликации: раскручивание двойной цепи ДНК и синтез новых цепей ДНК, сформированных каждой одинарной цепью. Этот период обычно длится 4-24 часа.

Фаза G2 – период подготовки к митозу: в этот период синтезируются специальные мРНК и соответствующие им белки, и формируется веретено деления. Период длится около 2 часов, как в нормальных, так и в опухолевых клетках.

Фаза M – период митоза: в этой фазе клетки, содержащие две копии двухспиральных цепей ДНК (образовавшиеся в фазе S) делятся на две дочерние клетки. Сам процесс митоза состоит из 6 этапов и длится около 1 часа

/6/.

По влиянию на фазы клеточного цикла химиотерапевтические препараты подразделяются на

(табл. 19.1):

1) циклонеспецифичные, или фазонеспецифичные, т.е. могут уничтожать клетку в любой фазе ее цикла (в состоянии деления или покоя) и поэтому эффективны при опухолях с низким индексом роста;

2) циклоспецифичные, или фазоспецифичные, т.е. действующие в определенной фазе развития клетки и потому наиболее эффективны при опухолях, имеющих большое количество активно делящихся клеток.

682

АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

продолжение табл. 19.1

2

Антрациклины

Даунорубицин

Доксорубицин

Эпирубицин

Антимикротрубочковые ПБС (М фаза)

Иксабепилон

Эрибулин

Противобластомные антибиотики (G2–M фаза)

Блеомицин

ПБС, которые способны тормозить пролиферацию опухолевых клеток оказывают цитостатиче-

ское действие, те, которые приводят к их полной гибели – цитотоксическое действие.

Вещества, применяемые в качестве ПБС, могут быть представлены следующими группами (табл. 19.2):

Таблица 19.2. Классификация противоопухолевых средств.

1. Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию

5. Ферментный препарат

L-аспарагиназа

683

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При проведении химиотерапииЭПБС возникают типичные побочные эффекты.

нии ПБС. Почти все противоопухолевые препараты вызывают миелотоксичность, за исключением блеомицина, аспарагиназы, цисплатина и винкристина. При нейтропении повышается риск возникновения инфекции. В зависимости от глубины и продолжительности нейтропении у пациентов может наблюдаться нейтропеническая лихорадка. В этом случае пациентам назначают антимикробную терапию. При анемии и тромбоцитопении пациентам может потребоваться переливание крови /6/.

Иммуносупрессия развивается вследствие подавления клеточного и гуморального иммунитета. Иммуносупрессия вместе с нейтропенией увеличивает восприимчивость к инфекциям и частоту оппортунистических инфекций /6/.

Цитотоксичность по отношению к быстропролиферирующим клеткам вызывает соответствующие негативные эффекты. Метотрексат, фторурацил, этопозид, дактиномицин токсичны для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и вызывают мукозит – поражение эпителия ЖКТ от ротовой полости до прямой кишки (язвы, стоматит, энтерит и т.д.). Палифермин, препарат фактора роста кератиноцитов, может использоваться при лечении тяжелого мукозита.

Циклофосфамид, доксорубицин и другие антрациклины, цитарабин, таксаны вызывают алопецию, разрушая пролиферирующие клетки в волосяных фолликулах. Это изменения возникают в волосяных фолликулах кожного покрова всего тела.

Некоторые ПБС, разрушая половые клетки, нарушают выработку половых гормонов, сперматогенез у мужчин и оогенез у женщин. В результате может наблюдаться бесплодие, аменорея, ранняя

МиелотоксичностьГявляется наиболее важной причиной заболеваемости и смертности при лече-

менопауза и иногда импотенция /6/.

684

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

Эмбриотоксическое и тератогенное действие характерно для многих ПБС и потому их нельзя применять, особенно в первом триместре беременности.

Канцерогенный эффект приводят к развитию вторичного рака, который является поздним осложнением лечения. В частности, использование алкилирующих средств, подофилотоксинов и антрациклинов увеличивает вероятность развития острого миелоидного лейкоза.

Риск канцерогеза возникает и у медицинского персонала при подготовке этих препаратов к применению. В места, где проводятся эти процедуры, нельзя допускать беременных.

Рвотный эффект связан с прямой и опосредованнойЦстимуляцией рвотного центра. Во-первых, серотонин энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ, возбуждает серотониновые 5-HT3

Мутагенный эффект особенно характерен для алкилирующих противоопухолевых средств. Хромосомные аномалии возникают как у пациентов, принимающих эти препараты, так и у медицинских

работников.

Тошнота и рвота (emesis) в зависимости от препарата, его дозы и способа введения проявляются в широком диапазоне – от легкой тошноты до сильной рвоты, которая может привести к обезвоживанию. Рвоту, возникающую в течение первых 24 часов после приема лекарства, называют острой рвотой. Рвота, наблюдаемая со 2-го дня после приема препарата, называется отсроченной рвотой. По степени выраженности возникновения эметического эффекта препараты можно раздеть на три груп-

пы /6/:

рецепторыГв окончаниях афферентныхЭнервов брюшной части блуждающего нерва и опосредованно стимулирует рвотный центр в стволе мозга. тот эффект можно предотвратить с помощью блокаторов 5-HT3 рецепторов. Во-вторых, ПБС или их метаболиты прямо стимулируют «хеморецепторы триггер зоны» ствола головного мозга, откуда стимулы передаются в центр рвоты /6/.

Для профилактики и лечения острой тошноты и рвоты используются метоклопрамид, феноти-

азин, трифлуоперазин, прохлорперазин, галоперидол. Поскольку экстрапирамидные побочные эффекты метоклопрамида усиливаются у лиц моложе 20 лет, вместо него используется домперидон. При отсутствие противорвотного эффекта на фоне применения указанных препаратов применяют дексаметазон или лоразепам внутрь. При высоком риске рвоты используются пероральные противорвотные средства, блокирующие 5-HT3 рецепторы – ондансетрон, гранисетрон, паланосетрон. Для устранения сильной рвоты при применении комбинации циклофосфамида с адриамицином и цисплатином перорально вводят апрепитант, антагонист рецепторов нейрокинина. При рефрактерной рвоте, не отвечающей на обычно применяемые противорвотные, используется препарат каннабиса дронабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол). Для предотвращения отсроченной рвоты предпочтительным является пероральный прием дексаметазона отдельно или в комбинации с метоклопрамидом (домперидон в возрасте до 20 лет) или прохлорперазином. Блокаторы 5-HT3 рецепторов не настолько эффективны при отсроченной рвоте, как при острой. Для отсроченной рвоты применяют седативные и анксиолитические средства такие, как лоразепам /6/.

685

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Местные реакции проявляются при экстравазации1 во время внутривенного введения. Экстравазация некоторых ПБС может вызывать серьезные местные реакции, начиная от болезненной эритемы, уплотнений и кончая некрозом и глубокими язвами. Подобную реакцию могут вызвать антрациклины и алкалоиды барвинка /6/.

Синдром лизиса опухоли вызывается гибелью большого количества клеток опухоли за короткий период времени, при которой их содержимое попадает в кровь (чаще возникает при лечении лимфом и лейкозов). Для синдрома характерны изменения, возникающие при рабдомиолизе – гиперкалиемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия и связанная с ними гипокальциемия. Эти метаболические нарушения вызывают тошноту, рвоту, могут привести к острой уратной нефропатии, острой почечной недостаточности, аритмии сердца, судорогам и смерти. Причиной этих нарушений является увеличение производства мочевой кислоты пуриновыми основаниями в результате чрезмерного разрушения клеток и разрушения ядер из-за химиотерапии и высвобождения калия и фосфатов из поврежденных клеток. Вероятность развития острой уратной нефропатии может снизить пероральный прием аллопуринола (ингибитор ксантиноксидазы), а также применение препарата рекомбинантной уратоксидазы, расбуриказа, которой ускоряет разложение уратов.

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, лихорадки, ангионевротического отека и даже анафилаксии. Например, блеомицин может вызывать лихорадку, таксаны – анафилаксию, а этопозид – гипотензию.

Специфическая токсичность характерна для определенных препаратов или групп препаратов /6/.

Лекарственная устойчивость, или резистентность, является важным фактором, ограничивающим терапевтическую эффективность ПБС. Состояние, при котором некоторые опухоли вообще не реагируют на химиотерапию, называется первичной резистентностью. Если устойчивость развивается во время химиотерапии, ее называют вторичной резистентностью. Для предотвращения развития резистентности используют комбинированные схемы лечения. Если необходима терапия только одним

препаратом, нужно назначить точную дозу и контролировать продолжительность лечения.

Развитие устойчивости объясняются следующими механизмами /6/:

1 Экстравазация – процесс попадания лекарственных препаратов внутрь кожи и/или в подкожную клетчатку в месте сосудистого доступа (внутривенного или внутриартериального).

686

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

4.Усиление инактивации антибластомного средства.

5.Ускорении репарации повреждений на молекуле ДНК, вызванных лекарственным средством.

6.Активация резервных путей или повышенное производство ферментов в нормальном пути биосинтеза пуринов и пиримидинов.

7.Повышенная выработка P-гликопротеин, который выводит лекарства из опухолевой клетки энергозависимым образом (эффлюкс), а также усиленный синтез белков с множественную лекарственную устойчивость (MDR, multiple drug resistance).

8.Развитие резистентности за счет фермента топоизомеразы II.

9.Повышение продукции глутатиона и индукция глутатион-S-трансферазы в клетке.

10.Снижение склонности клетки к апоптозу с помощью различных механизмов.

19.1. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА И ИХ АНАЛОГИ

Основные клинически эффективные алкилирующие средства имеют структуру, содержащую бис(хлорэтил)амин, этиленимин или фрагмент нитрозомочевины.

Более ста лет назад в 1917 году во время сражения под городом Ипр в Бельгии германская артиллерия начала обстрел британских позиций необычными снарядами. Они разрывались тихо, выпуская на позиции противника газ с горчичным запахом. Так новое химическое оружие Иприт получило свое название по месту первого применения. Иприт поражал в

Впоследующие годы былиЭсинтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладающих заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью,

меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевогоГдействия.

Воснове механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, обра-

зующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, с фосфатными, аминными, сульфгидрильными, имидазольными и др. группами (рис. 19.2). --Ц

этиленимониума и карбкатиона, которые реагируют с основанием гуанина в ДНК, образуя алкилированный пурин. Алкилирование второго остатка гуанина приводит к перекрестному связыванию цепочек ДНК.

687

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Цитотоксическое действие обусловлено алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК; нарушается жизнедеятельность клеток; блокируется участие различных групп в метаболических реакциях; нарушается митотическое деление и репликация клеток. Хотя алкилирующие средства не являются циклоспецифичными, клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу.

Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток быстропролиферирующих опухолевых тканей и лимфоидной ткани (табл. 19.3).

Таблица 19.3. Клиническая активность и токсичность алкилирующих средств и аналогов платины.

688

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

продолжительность табл. 19.3.

*– хронический лимфолейкоз

**– хронический миелолейкоз

Циклофосфамид (Циклофосфан) – эффективный часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Обладает высокой биодоступностью (пероральный и внутривенный путь одинаково эффективны). Сам циклофосфамид не оказывает цитотоксического действия. Под действием цитохрома Р450 в печени из него образуются 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид

(рис. 19.3).

Они доставляются как в опухолевые, так и в здоровые клетки, где расщепляются до цитотоксических метаболитов – фосфамида и акролеина. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого.

Допан и хлорамбуция вводят внутрь, циклофосфамид и сарколизин – парентерально и энте-

рально.

В эту группу может быть отнесен проспидия хлорид, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение.

689

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Тиотепа (Тиофосфамид) является представителем группы этилениминов представленной значительным числом препаратов (дипин, бензотеф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приведенных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Тиофосфамид наиболее часто используется в медицинской практике. Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают

при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально – внутривенно и внутримышечно.

Миелосан является производным метансульфоновой кислоты применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол. По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при

устойчивости к миелосану.

Кармустин, Ломустин относятся к производным нитрозомочевины. Соединения хорошо растворимы в липидах и способны легко преодолевать ГЭБ, что эффективно при лечении опухолей

головного мозга. Алкилирование нитрозомочевинами приводит к сшивкам в ДНК.

фичный противоопухолевый эффект обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Обладают двумя отличительными особенностями: способностью проходить через ГЭБ и отсутствием перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. В онкологической пратике кармустин может применятся в качестве монотерапии, ломустин чаще совмещают с прокарбазином и винкристином.

Ц

Препараты обладают широкимЭспектром цитотоксической активности. икло- и фазонеспеци-

БендамустинГпредставляет собой бифункциональный алкилирующий препарат нитрозомо-

чевины (содержит пуриновое бензимидазольное кольцо и азотно-горчичный фрагмент). Как и другие алкилирующие средства, он образует поперечные связи с ДНК, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы, приводящие к ингибированию синтеза и функций ДНК. Также препарат подавляет митотические контрольные точки и вызывает нарушение митоза, что приводит к гибели клеток.

Применяется при хронических лимфоидных лейкозах, ходжкинской и неходжкинских лимфомах, множественной миеломе и раке груди. Токсические эффекты включают миелосупрессию, легкая тошноту и рвота. Инфузионные реакции гиперчувствительности, кожная сыпь и другие кожные реакции возникают редко.

Стрептозоцин, встречающаяся в природе сахаросодержащая нитрозомочевина. Является токсичным для β-клеток поджелудочной железы, так как по структуре напоминает молекулы сахара, поэтому может легко захватываться и транспортироваться внутрь клеток железы. Препарат активен в лечение инсулин-секретирующей островковой карциномы поджелудочной железы.

Стрептозоцин отличается минимальной токсичностью для костного мозга. Используется для моделирования диабета на животных, иногда — для химиотерапевтического лечения некоторых злокачественных опухолей, не подлежащих хирургическому удалению.

Прокарбазин является перорально активным производным метилгидразина. Препарат по-

давляет биосинтез ДНК, РНК и белков, продлевает интерфазу и вызывает хромосомные разрывы. Под действием микросомальных ферментов препарат превращается в азопрокарбазин и H2O2, которые могут быть ответственны за расслоение нитей ДНК. Образуется множество и других цитотоксичных метаболитов. Один из них – слабый ингибитор МАО, поэтому при назначении прокарбазина вместе с другими ингибиторами МАО, с симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами, антиги-

690

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ, АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 19

стаминами, антидиабетическими средствами, алкоголем и тираминсодержащими продуктами могут отмечаться побочные эффекты. Кроме тошноты, рвоты и подавления функции костного мозга были выявлены также гемолитическая анемия, легочные реакции и побочные эффекты, вызванные приемом алкоголя (дисульфирамподобный синдром). При приеме прокарбазина вместе с фенитоином наблюдалась кожная сыпь. Препарат также обладает лейкемогенными, тератогенными и мутагенными свойствами.

В клинике используется в комбинированных схемах лечения Ходжкинской и неходжкинских лимфом, а также опухолей головного мозга. Существует повышенный риск вторичного рака в виде

активный цитостатический метаболит монометилтриазеноимидазолкарбоксамидЦ(МТИК). Именно МТИК алкилирует гуанин в О6 и N7 положениях. Препарат особенно эффективен в сочетании с лучевой терапией.

острого лейкоза, так как канцерогенный потенциал выше, чем у других алкилирующих средств.

Дакарбазин – это синтетическое соединение, которое действует как алкилирующее средство после метаболической активации в печени окислительным N-деметилированием до монометильного производного. Этот метаболит самопроизвольно разлагается до диазометана, который образует ион

метилкарбония, который считается основным цитотоксическим веществом.

Дакарбазин вводится парентерально и используется в лечение злокачественной меланомы, лимфомы Ходжкина, саркомы мягких тканей и нейробластомы. Вызывает миелосупрессию, тошноту и рвоту. Препарат является сильнодействующим везикантом, поэтому необходимо соблюдать осто-

рожность во избежание экстравазации2.

Цисплатин (цис-изомер) представляет собой неорганическое вещество, хлорид-аммиакат двухвалентной платины (цис-[Pt(NH3)2Cl2+, соль Пейроне). Препараты платины проявляют свои цитотоксические эффекты так же, как алкилирующие средства.

Обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. ЦисплатинГнарушает функций ДНК, за счет химического повреждения оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК («платиновый аддукт») образуется путем образования двух ковалентных координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации и транскрипции, что ведет к задержке клеточного цикла и апоптозу.

Цисплатин плохо проникает через Б. Быстро метаболизируется в неактивные метаболиты, которые связываются с белками на 90%. Только 27-43% выводится почками через 5 дней. Платину можно обнаружить в тканях в течение 4 месяцев после введения.

Темозоламид имеет имидазотетразиновуюЭструктуру. В системном кровотоке превращается в

Вызывает тошноту, рвоту, анорексию. Вызывает миелосупрессию, обладает нейротоксичностью, нефротоксичностью и ототоксичностью. Спектр применения – солидные опухоли, включая немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак пищевода и желудка, холангиокарцинома, рак мочеполовой системы.

Карбоплатин – аналог платины второго поколения. Препарат имеет схожий с цисплатином механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Однако, в отличие от цисплатина, одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Дей-

2 Экстравазация – процесс попадания лекарственных препаратов внутрь кожи и/или в подкожную клетчатку в месте сосудистого доступа (внутривенного или внутриартериального).

691