Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

По размеру ЛПОНП и ЛПНП занимают промежуточное место между хиломикронами и липопротеи-

нами высокой плотности (α-липопротеинами).

Липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) являются самыми мелкими частицами из рассматриваемых липопротеинов. По сравнению с другими липопротеинами они содержат значительно большую часть сложных эфиров холестерина с полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, арахидоновой), а также фосфолипидов и специфического белка. Образуются ЛПВП в основном в печени, кроме того, в кишечнике и в результате катаболизма ХМ и ЛПОНП. Способствуют выведе-

нию холестерина из тканей (с помощью специального транспортера) и крови.

чения атеросклероза и его осложнений заключается вЦснижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов и повышении – антиатерогенных ЛПВП.

В ЛПВП из холестерина образуются его сложные эфиры, которые транспортируются к печени самими ЛПВП или передаются с помощью специального транспортного белка в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и осколки хиломикронов, и в конечном итоге эти ЛП также поступают к печени, где происхо-

дит их эндоцитоз.

Липопротеин(а) – ЛП(а) содержит эфиры холестерина. Атерогенен. Функция его изучена недостаточно. Очевидно, он принимает участие в обеспечении холестерином синтеза клеточных мембран при их повреждении. Описана семейная ЛП(а)-гиперлипопротеинемия, при которой повышена ве-

роятность развития атеросклероза.

Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени осуществляется ЛПНП-рецепторами печени, а также других тканей. Лигандами этих рецепторов являются апопротеины Е и В-100. Липопротеины захватываются путем эндоцитоза и затем утилизиру-

ются посредством химических превращений всех их компонентов.

На макрофагах ретикулоэндотелиальной системы имеются специальные рецепторы Scavenger receptors (так называемые рецепторы-«уборщики»), распознающие окисленные ЛПНП, благодаря чему в макрофагах накапливаются высокие концентрации холестерина. Рецепторы-«уборщики» являются кофакторами ферментов (липопротеинлипазы: лецитин-холестерин-ацилтрансферазы), участвую-

щих в метаболизме циркулирующих липопротеинов.

Захват холестерина из циркулирующих в крови ЛПНП осуществляется многими тканями и без

участия рецепторов.

Атерогенностью обладают: ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП, ЛП(а). Основная задача профилактики и ле-

иполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства) можно классифицировать следующим образом:

542

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

Выделенные типы гиперлипопротеинемий могут быть:

первичными (наследственного характера или следствием диетических нарушений);

вторичными, сопутствующими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек и др.) или возникшими в результате длительного приема некоторых лекарственных препаратов.

Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препараты с продолжением диетотерапии (табл.

Таблица 14.1. Лечение нарушений липидного обмена в зависимости от типа гиперлипопротеинемий /3/.

Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия:

ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;

активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНПрецепторов печени;

ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;

активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные кислоты;

стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;

ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой ткани (ингибирование липолиза);

повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.

СТАТИНЫ

Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избирательно ингибирующие синтез холестерина в печени и получившие общее название статины.

В настоящее время известно несколько поколений статинов:

I поколение – ловастатин, симвастатин, правастатин;

II поколение – флувастатин;

543

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

III поколение – аторвастатин;

IV – розувастатин, питавастатин.

Синтез статинов осуществляется различными способами, например, ловастатин является биогенным веществом, так как получен из культур Monascus ruber и Aspergillus terreus; симвастатин относится к полусинтетическим веществам, а флувастатин – к синтетическим.

Статины конкурентно ингибируют фермент 3-гидрокси-2-метилглутарил коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза) и понижают синтез холестерина в печени. Компенсаторно увеличивается число

фектом, но также рядом других, так называемых плейотропныхЦ(от греч. «πλείων» — больше и «τρέπειν» — поворачивать, превращать) эффектов:

ЛПНП-рецепторов в печени (возрастает их эндоцитоз и катаболизм), снижается содержание ЛППП и ЛПНП в плазме крови. Также статины уменьшают абсорбцию пищевого холестерина, ингибируется синтез в печени ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП

(табл. 14.2).

Антиатеросклеротическое действие статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эф-

Грепаративный – восстановлениеЭфункций эндотелия (препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);

сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);

антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);

антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов, уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);

антипролиферативный – уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов (вероятно, за счет угнетения МГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в ангиомиоцитах);

противовоспалительный.

Ловастатин является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.

Лактоновое кольцо статинов по своей структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметил-глутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина.

544

545

546

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

мерно на 50%. При этом содержание холестерина в хиломикронах и их осколках, утилизируемых печенью, понижается. Он также ингибирует реабсорбцию холестерина, выделяемого с желчью.

Препарат хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отношении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в основном содержатся в энтероцитах. В плазму циркулирующей крови попадают в небольших количествах. Из венозной крови они захватываются печенью и затем выводятся с желчью в кишечник, откуда вновь всасываются. Возникает кишечно-печеночная рециркуляция, обеспечивающая длительное действие эзетимиба и его метаболита (t1/2 ~ 22 ч). Выделяется эзетимиб в основном кишечником, а его глюкуронид – почками.

Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. Максимальное действие развивается через 2 недели. Из побочных эффектов возможны боли в области живота, диарея, головная боль, аллергические реакции. Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на систему Р450 и поэтому мало взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не нарушается. Эзетимиб часто комбинируют со статинами.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Холестирамин – хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммо-

ниевые группировки. Из ЖКТ не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами (табл. 14.4).

Таблица 14.4. Основные эффекты ряда гиполипидемических средств.

При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85–90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестери-

на в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преоб-

547

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его

биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивно-

му удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается.

Отмечено также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и

триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Со-

держание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается. Снижение активации ре-

цептора FXR1 желчными кислотами может привести к умеренному увеличению триглицеридов в

плазме, но может также улучшить метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Послед-

ний эффект обусловлен повышенной секрецией инкретиновогоЦглюкагонподобного пептида-1 из кишечника, увеличивая тем самым секрецию инсулина.

Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошнота, рвота.

Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомоле-

кулярная ионообменная смола – колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.

Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соеди-

нение растительного происхождения). У человека практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушенииЭего барьерной функции обнаруживается в крови и может приво-

дить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. По-

следний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин образует также комплексы с холестери-

ном, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшают-

ся содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез хо-

лестерина в печени компенсаторно усиливается. ффективность препарата невысокая. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

К числуГвеществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, относятся полиненасы-

щенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линоленовая и арахидоновая).

В медицинской практике применяют препараты линетол и арахиден (содержат смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот). Линетол получают из льняного масла, а арахиден – из липи-

дов поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Оба препарата применяют как один из компонентов в комплексной терапии гиперлипопротеинемии II–V типа. Вводят их энтерально.

Пробукол по химическому строению относится к бисфенолам (напоминает токоферол). Меха-

низм гиполипидемического действия пробукола недостаточно ясен. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует их захват печенью (без участия рецепторов). На уровень тригли-

церидсодержащих липопротеинов практически не влияет. Препарат обладает антиоксидантной ак-

тивностью, благодаря чему угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность. Недостатком пробу-

кола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП. Назначают препарат внутрь. Всасывается не полностью (около 10%) и медленно. t1/2 ~ 1 мес. После прекращения приема обнаруживается в кро-

ви в течение 3–5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3–6 нед. Выделяется преимущественно с желчью в кишечник, откуда выводится с экскрементами. Максимальный эффект развивается через 1–3 мес. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов наиболее часты тошнота, диарея, боли в области живота.

1 Farnesoid X рецептор – рецептор желчных кислот, также известный как NR1H4 (подсемейство ядерного рецептора 1, группа H, элемент 4) представляет собой ядерный рецептор, который кодируется NR1H4 геном в организме человека.

548

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ

К группе фибратов относятся гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат. Фибраты функционируют, прежде всего, как лиганды ядерной транскрипции PPAR-α рецепторов. Основным эффектом является увеличение окисления жирных кислот в печени и поперечнополосатой мускулатуре. Внутриклеточный липолиз в жировой ткани уменьшается.

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (англ. peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) — группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции. PPARs играют роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и обмена веществ у высших организмов.

Идентифицировано 3 типа PPARs: альфа, дельта (бета) и гамма;

α экспрессируется в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани; β/δ экспрессируется во многих тканях, преимущественно в печени, жировой ткани и коже;

γ экспрессируется в трех формах, вследствие альтернативного сплайсинга:

γ1 экпрессируется во всех тканях, включая сердце, поджелудочную железу, селезенку, толстый кишечник; γ2 — большей частью экспрессируется в адипоцитах (состоит из 30 аминокислот); γ3 синтезируется в макрофагах, толстом кишечнике, белой жировой ткани.

PPARα и PPARγ являются молекулярными мишенями для ряда лекарственных средств, например, для фибратов и тиазолидиндионов.

Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени – ЛПНП. По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат сходны. Имеются некоторые различия в их фармакокинетике (табл. 14.5). Наиболее длительно действуют фенофибрат (20–25 ч) и ципрофибрат (>48 ч). Максимальный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4 нед). Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.

КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ (НИАЦИН)

Уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1–4 дня), чем холестерина (на 5–7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшает-

ся содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в

549

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

14.2.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

Пока не получены лекарственные средства, избирательно улучшающие кровообращение головного мозга. Но ряд препаратов, обладающих липофильным свойством и спазмолитической активностью, наряду с другими органами улучшают также кровообращение и метаболизм головного мозга. К таким веществам относят нитриты и нитраты, пуриновые алкалоиды (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), никотиновую кислоту, препараты спорыньи, ноотропные средства (пирацетам, аминалон,

пикамилон), спазмолитики миотропного действия, блокаторы Са2+-каналов, активаторы К+-каналов и др.

В последние годы среди препаратов этой группы установлены средства, обладающие более селек-

тивным цереброваскулярным действием (табл. 14.6).

БЛОКАТОРЫ Са2+-КАНАЛОВЭL-ТИПА Ц

Циннаризин является представителем группы антагонистов кальция. Предотвращая проник-

новение ионов Са2+ в клетку устраняет патологическую вазоконстрикцию. Особенно выраженное действие антагонисты кальция оказывают на пораженные сосуды (в том числе головного мозга). Циннаризин наряду с цереброваскулярным действием, снижает возбудимость вестибулярного аппарата, оказываетГантигистаминное действие, подавляет реакцию кровяных сосудов на ангиотензин. Он также повышает стойкость тканей к гипоксии, оказывает антиаритмическое и противосудорожное действие.

Циннаризин назначают при атеросклерозе, инсультах, нарушениях мозгового кровообращения связанного с черепно-мозговой травмой, мигрени, болезни Меньера. Препарат так же назначается для лечения эндоартериитов, болезни Рейно, морской и горной болезнях, вестибулярных нарушениях и др. патологиях, как средство, снимающее спазм периферических кровяных сосудов.

В связи с наличием антигистаминной активности при приеме циннаризина могут наблюдаться такие побочные действия, как сухость во рту, сонливость и др. Прием препарата противопоказан при беременности и в период лактации.

Спектр и механизм действия флунаризина и нимодипина практически соответствуют циннаризину. Нимодипин хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, оказывает более существенное действие на мозговое кровообращение (артериолы), обладает антивазоконстриктивной и противоишемической активностью, улучшает обеспечение мозга кислородом. При внутривенном введении препарата наблюдается снижение артериального давления.

ПРЕПАРАТЫ БАРВИНКА

Кавинтон (Винпоцетин) является полисинтетическим производным алкалоида девинкана.

Его сосудорасширяющий эффект связан с непосредственным релаксирующим воздействием на гладкие мышцы. Препарат, блокируя фермент фосфодиэстеразу, повышает концентрацию цАМФ в тканях. Препарат предотвращает агрегацию тромбоцитов, усиливает метаболизм норэпинефрина и серотонина в мозговой ткани, уменьшает вязкость крови.

551