Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Из ЖКТ препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень медленно (за неделю 20–40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них довольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, разнообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регулярном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillum mycoheptinicum. Назначают препарат внутрь и наружно.

Синтетические соединения – производные имидазола и триазола, применяемые для лечения системных микозов, подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибов (рис. 17.2). Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает репликацию грибов. Производные триазола отличаются от соединений имидазола в лучшую сторону по ряду свойств. Они медленнее метаболизируются, в меньшей степени угнетают синтез стероидов (глюкокортикоидов и других) и менее токсичны. Из этой группы для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

Флуконазол (Дифлукан) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. t1/2 ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Флуконазол обладает специфичностью действия, так как ингибирует ферменты грибов, зависимых от цитохрома P450. В результате нарушает превращение ланостерола в эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. В организме человека в отличие от итраконазола, кетоконазола, клотримазола на эти же ферменты влияет в меньшей степени. Однако при применении с варфарином возрастает риск кровотечений, так как первичный метаболизм варфарина зависит от CYP2C9, а флуконазол является ингибитором этого фермента. Приме-

642

643

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтерально. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t1/2 ~ 36 ч. Выделяется почками. Является ингибитором Р450. Применяется при ги-

стоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсиче-

ские расстройства, головная боль, головокружение, угнетение функции печени, кожные высыпания.

Кетоконазол – производное имидазола для системного действия. Ранее для системного дей-

ствия применяли миконазол и клотримазол. Однако они вызывают многие побочные эффекты. По-

этому сейчас их применяют местно (при дерматомикозахЦ, кандидозах).

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта и распре-

деляется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит плохо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кетоконазол в печени. Выделяется почками и с желчью. t1/2 ~ 8 ч.

Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при поражении ряда слизистых оболочек грибом Candida. Характеризуется значительной токсичностью.

Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота. При совместном применении с асте-

мизолом приводит к развитию желудочковых аримий, ингибируя систему цитохромов кетоконазол

повышает концентрацию и, соответственно, токсичность астемизола.

Отдельная группа синтетическихЭпрепаратов для системного действия относится к избиратель-

ным ингибиторам синтеза ДНК грибов.

Флуцитозин относится к группе ингибиторов синтеза ДНК грибов. После проникновения в клетку гриба флуцитозин дезаминируется посредством специфической цитозиндезаминазы до 5-

фторурацила. Затем 5-фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в

5-фторуридинмонофосфат, который превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат. Последний подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

ИзбирательностьГдействия флуцитозина на клетки грибов объясняется тем, что клетки млекопи-

тающих не способны превращать флуцитозин во фторурацил, поэтому флуцитозин низкотоксичен для человека.

Применяют флуцитозин (часто в комбинации с амфотерицином В) при криптококкозе, кандидо-

зе и хромобластомикозе.

Вводят препарат внутрь. Биодоступность при этом превышает 80%. Хорошо проникает через ГЭБ.

Из побочных эффектов отмечена лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические нарушения, кар-

дио- и гепатотоксичность.

Одна из групп препаратов для лечения системных микозов представлена ингибиторами синтеза клеточной стенки грибов, названных эхинокандинами.

Каспофунгин – полусинтетическое липопептидное соединение, полученное путем химиче-

ской модификации естественного метаболита гриба Glarea lozoyensis.

Механизм действия каспофунгина связан с ингибированием -(1,3)-D-гликан синтазы, что нару-

шает синтез -гликанов – важнейшего структурного компонента стенки грибов. Это приводит к нарушению формирования клеточной стенки и проявляется фунгицидным (от лат. «fungus» – гриб)

или фунгистатическими эффектами. Высокая избирательность противогрибкового действия каспо-

фунгина обусловлена тем, что в клетках млекопитающих -гликанов нет.

Препарат применяют при кандидозе, аспергиллезе. Вводят внутривенно. Биодоступность при эн-

теральном введении очень низкая (меньше 1%), поэтому этот путь введения непригоден.

Из побочных эффектов возможны лихорадка, головная боль, боли в области живота, иногда – ал-

лергические реакции.

644

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 17

Выделяют препараты для лечения поверхностных микозов (дерматомикозов, кандидозов).

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов, включают антибиотик гризеофульвин и

группу синтетических препаратов.

Гризеофульвин продуцируется Penicillium griseofulvinum. По химическому строению отлича-

ется от других противогрибковых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина связано с повреждающим влиянием на микротубулярный аппарат клеток гриба и подавлением митоза. На

Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и ви-

русы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвиномЦустойчивости к нему не развивается.

Из ЖКТ препарат всасывается хорошо. Через 4–5 ч в крови обнаруживаются максимальные кон-

центрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формиру-

ющих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчи-

вость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно.

Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и не-

измененный гризеофульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно использу-

ют в мази в сочетании с димЭетилсульфоксидом (ДМСО). Рационально комбинировать лечение гри-

зеофульвином с местным применением других противогрибковых средств.

Тербинафин (Ламизил, Тербизил) является эффективным синтетическим препаратом.

Он угнетает синтез необходимого для формирования клеточной мембраны грибов эргостерина, по-

средством ингибирования скваленэпоксидазы /6/. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь.

Накапливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени.

Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ног-

тей). Эффективен также при других дерматомикозах (трихофитии, микроспории), при поражении

кожи Ги грибом Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении

препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли,

редко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и наружно в виде кре-

ма.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарственных средств: ми-

коназол, клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.

Нистатин (Фунгистатин) применяют для лечения кандидамикозов. Продуцентом его яв-

ляется Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам — полиеновым макро-

лидам. Фунгистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением проницаемости клеточной мембраны грибами типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении кандидамико-

зов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях,

что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом ЖКТ нистатин назначают энтерально. Из кишечника он всасы-

вается плохо. Применяют его также местно. При септической форме нистатин эффективен при при-

еме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концентра-

ции. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отме-

чаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

645

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Леворин относится к антибиотикам – полиеновым макролидам. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эффекты. В некоторых случаях оказы-

вает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов относятся клотримазол и миконазол, являющи-

еся производными имидазола. Применяются в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препаратов высокая, поэтому вводить их другими путями

не следует.

Большую группу противовирусныхЭсредств составляютЦпроизводные нуклеозидов (Ацикловир,

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бисчетвертичное соединение декамин.

Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эффектами. Переносится хорошо.

17.5. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Противовирусные препараты предназначены для лечения различных вирусных заболеваний

(гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции и др.). Используют их также в профилактических целях.

В зависимости от заболевания и свойств различные противовирусные средства применяют

внутрь, парентерально или местно (в виде мазей, кремов, капель).

По источникам получения и химической природе их разделяют на следующие группы:

Ставудин, Диданозин, Рибавирин, Зидовудин и др.).

ОднимГиз первых нуклеозидов был Идоксуридин, эффективно подавляющий вирус простого гер-

песа и вакцинии (вакцинальная болезнь). Однако побочное действие ограничило его системное при-

менение. Напротив, Ацикловир, Зидовудин, Диданозин и др. назначают как химиопрепараты (то есть ожидают резорбтивных эффектов). Механизм действия различных нуклеозидов весьма близок. Все они в клетках, зараженных вирусом, фосфорилируются, превращаются в нуклеотиды, конкурируют с

«нормальными» нуклеотидами за встраивание в вирусную ДНК и останавливают репликацию вируса.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые угнетают:

адсорбцию вируса на клетке и/или проникновение его в клетку (Энфувиртин, γ-Глобулин);

процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (Амантадин, Ремантадин);

синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (Гуанидин);

синтез нуклеиновых кислот (Зидовудин, Ацикловир, Видарабин, Идоксуридин и др. аналоги нуклеозидов);

синтез «поздних» вирусных белков (Саквинавир);

«сборку» вирионов (Метисазон).

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками биологически активно-

го гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Вирус-

ные белки, являясь сильными антигенами, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов. Создание лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообра-

зование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

646

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 17

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарственных средств, могут быть представлены следующими группами:

Синтетические средства

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма

Интерфероны

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена производными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметаболитами, ингибирующими синтез нуклеиновых

кислот.

ЗидовудинГ(АзидотимидинЭ) является производным нуклеозидов. Препарат фосфорилиру-

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарственных средств, могут быть

представлены следующими группами (табл. 17.5)

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к

которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их применением при лечении СПИДа. Вызывается он специальным ретровирусом – вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Терапия СПИДа требует применения

противоретровирусных, а также симптоматических средств /3/.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, представлены следующи-

ми группами:

ясь тимидинкиназами в клетках, превращается в трифосфат под действием тимидинкиназы. Трансформируется под действием нуклеозидной дифосфаткиназы. Зидовудин трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов в большей степени, чем аналогичный фермент (ДНК-полимеразу) клеток макроорганизма, т.е. действует избирательно. В результате нарушается образование ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков и нарушает репликацию вирусов, что и обеспечивает лечебный эффект.

Препарат хорошо всасывается. Биодоступность высокая. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (табл. 17.6).

Применение зидовудина следует начинать как можно раньше. Его терапевтический эффект проявляется в основном в первые 6–8 мес от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

647

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 17.5. Показания к применению ряда противовирусных препаратов /3/.

* Клиническая картина цитомегаловирусной инфекции весьма разнообразна. Цитомегаловирусы являются частой причиной внутриутробной и перинатальной инфекции, иногда с тяжелым исходом. Активация этих вирусов отмечается при иммунодепрессии, связанной с применением цитостатиков, а также при ВИЧ-инфекции (СПИДе).

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические нарушения: анемия,

нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угне-

тение функции почек.

Ставудин (Зерит) также эффективен в отношении ВИЧ. Он является синтетическим анало-

гом Тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность высокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. Ос-

новная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использова-

ния Зидовудина. Вводится энтерально.

При применении отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепси-

ческие нарушения, анорексия, бессонница, аллергические реакции.

648

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также диданозин и зальцитабин. Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Могут вызвать периферическую нейропатию. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со стороны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир.

Невирапин, Делавирдин, Эфавиренз относятся к ненуклеозидным противоретровирус-

ным препаратам. Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Связываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными соединениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНКполимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфицировании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уровень трансаминаз.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов – ингибиторы протеаз ВИЧ.

Эти ферменты, регулирующие образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники вируса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью противовирусного действия.

649

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

К этой группе относятся производные пептидов – саквинавир (инвираза), нельфинавир (вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активности синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Саквинавир (Инвираза) является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз

ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмотря на низкую биодоступность препарата (~ 4%), удается достигать таких концентраций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Бóльшая часть вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится препарат внутрь. Из побочных эффектов отмеча-

ются диспепсические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, гипергликемия. Возможно развитие устойчивостиЦвирусов к саквинавиру.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз

ВИЧ с другими препаратами (напр.: Саквинавир+Зидовудин; Саквинавир+Зидовудин+Зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих противогерпетических

средств, являющихся синтетическими производными нуклеозидов.

Ацикловир (Зовиракс) относится к числу высокоэффективных препаратов. По химической

структуре это аналог пуриновых нуклеозидов. Действует на тимидинкиназу вируса, затем превраща-

ется в ациклогуанозин фосфат. В этой форме влияет на клеточную ГМФ-киназу и фосфотрансферазу.

В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках действует в виде ациклогуано- зин-трифосфата, нарушая ростЭвирусной ДНК. В неинфицированных клетках нет вирусной тимидин-

киназы. Поэтому не образуется ацикловир трифосфат, с которым связан противовирусный эффект. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репликацию вирусной ДНК (останавливает удлинение цепи ДНК вируса). Как уже отмечалось, последняя в десятки раз чувствительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Всасывание ацикловира из ЖКТ неполное. Максимальная концентрация определяется через 1–2 ч. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12–15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

НазначаютГпрепарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при поражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной инфекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и местно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эффект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введении отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Валацикловир (Валтрекс) – L-валиловый эфир ацикловира. Отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. существенно выше, чем у ацикловира). Является пролекарство: при первом его прохождении через

кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамцикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Видарабин (Аденин арабинозид) проникнув в клетку фосфорилируется, угнетает вирус-

ную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

Видарабин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30–75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В последнем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем Идоксуридин. Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении

650

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 17

герпетического кератита). Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего.

Побочные эффекты выражаются в виде диспепсических явлений (тошнота, рвота, диарея), кожной сыпи, нарушений со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебитов на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Угнетает синтез

ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин является аналогом тимидина. Встраивается в молекулу ДНК, подавляет репли-

кацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет.

Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозинового нуклеозида. По ме-

тошнота, рвота, диарея, головнаяЭболь, судороги.

ханизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы.

Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20–40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты в виде головной боли, острого психоза, судорог и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое

действие. В экспериментах на животных установлено его мутагенное и тератогенное влияние.

В связи с тем, что Ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир. Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под влиянием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирусное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5–9%, а при

клеточной активации, так как in vitro соединяется с ДНК-полимеразой, РНК-полимеразой и обратной транскриптазой. Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяется также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Препарат нефротоксичен.

Препарат может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка,

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа – витравен, рекомендованный для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, могут быть представлены следующими группами:

651