Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ние мочи красного или черного цвета). При гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности, что может привести к смерти больного. В благоприятных случаях гемолиз прекращается в течение 2–5 дней. Возможно, синдром связан с реакцией гиперчувствительности к препарату.

К наиболее частым побочным эффектам относятся головокружения, нарушения слуха и зрения, угнетение функции почек, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. Наибольший интерес хинин представляет для купирования и лечения тропической малярии, устойчивой к хингамину.

В качестве лекарственных препаратов используют хинина сульфат, гидрохлорид и дигидрохлорид.

Мефлохин представляет собой синтетическийЦпрепарат из группы производных 4-хинолин-

метанола. Аналогично хинину он оказывает гематошизотропное действие. Характеризуется большой продолжительностью эффекта – t1/2 > 6 дней (для хинина t1/2 ~ 10 ч). Вводится только внутрь.

Обладает раздражающим действием. Менее токсичен, чем хинин. Возможны диспепсические явления, кожная сыпь, головная боль, головокружение. При использовании препарата в больших дозах могут возникать неврологические нарушения, судороги.

Сульфаниламиды и сульфоны. Эффективность этих соединений связана со способностью нарушать утилизацию малярийным плазмодием парааминобензойной кислоты.

Из сульфаниламидов применяют сульфазин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфа-

Из группы сульфонов, известныхЭв качестве противолепрозных средств, при лечении и профилактике малярии используют в основном диафенилсульфон ( дапсон ) .

Действие сульфаниламидов и сульфонов развивается медленно. Их гематошизотропная активность относительно невелика, вследствие чего отдельно эти препараты не используются. Их назначают обычно в сочетании с другими противомалярийными средствами, например, с хинином, хлоридином, триметопримом и др.

Маларон – комбинированный препарат, содержащий атоваквон и прогуанил. Маларон при-

меняетсяГдля профилактики и лечения неосложненной малярии P. falciparum.

Атоваквон – химическое соединение, относящееся к классу нафтохинонов. Представляет собой гидрокси-1,4-нафтохинон, аналог убихинона. Прогуанил является пролекарством, его активный метаболит, циклогуанил, является ингибитором дигидрофолатредуктазы, что нарушает ресинтез тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК, синтеза аминокислот и метилирования.

Прогуанил проявляет синергизм при использовании в сочетании с противомалярийным атоваквоном. Добавление прогуанила снижает устойчивость к атовахону и увеличивает способность атоваквона запускать митохондриальный апоптотический каскад.

Маларон, как правило, переносится хорошо. Побочные эффекты включают боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, бессонницу, высокие дозировки вызывают сыпь. Маларон следует принимать с едой или молочным напитком.

Фансидар является противопротозойным препаратом, содержащим пириметамин и суль-

фадоксин. Применяется для профилактики и лечения малярии. Нарушает обмен фолиевой кислоты плазмодия. Не обладает гипогликемическим действием. Также эффективен в отношении токсоплазм.

К побочным действиям относятся чувство переполнения желудка, тошнота, рвота, стоматит, гепатит, гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная B12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, пурпура), вялость, головная боль, лихорадка, полиневрит, легочные инфильтраты, кашель, одышка, кожные реакции (сыпь, зуд, выпадение волос, мультиформная экссудативная эритема и др.).

Антибиотики. Ряд антибиотиков являются умеренно активными противомалярийными пре-

паратами. Они действуют против малярийных паразитов, ингибируя синтез белка в органеллах

662

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

плазмодия. Антибиотики не используются в качестве отдельных средств при лечении малярии, так как их действие намного медленнее, чем у стандартных противомалярийных препаратов.

Тетрациклин и доксициклин активны против эритроцитарных шизонтов всех малярий-

ных паразитов человека. Они не активны против печеночных стадий. Доксициклин используется в лечение тропической малярии в сочетании с хинином и хинидином, ускоряя и улучшая переносимость этих препаратов. Побочные эффекты доксициклина включают диспепсии, эзофагит, кандидозный вагинит, светочувствительность.

18.1.1.2. Гистошизотропные средства

Гистошизотропные средства включают лекарственные средства, влияющие на преэритроцитарные

и параэритроцитарные формы.

Пириметамин подавляет преэритроцитарные формы плазмодиев и применяется для инди-

видуальной химиопрофилактики малярии.

Противомалярийные средства, останавливающие рост параэритроцитарных форм, применяются для предупреждения рецидивов заболевания. К этой группе относится примахин.

плазмодиев, т.е. оказывает гамонтоцидное действие.

Из ЖКТ всасывается хорошо, введение примахина с пищевым или грейпфрутовым соком повышает его пероральную биодоступность. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. В организме препарат быстро подвергается химическим превращениям. Выделяется почками, преимущественно в виде метаболитов в течение 1-х суток.

Примахин применяется для предупреждения отдаленных рецидивов трехдневной малярии, а

также распространения малярии через переносчика (вследствие гамонтотропного действия).

18Г.1.1.3. амонтотропные средства

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, метгемоглобинурия (цианоз), лейко-

пения, иногда агранулоцитоз. У лиц с дефицитом цитохром-b5 редуктазы (метгемоглобинредуктаза)

амонтотропные средства – препараты, влияющие на половые клетки, могут оказывать как гамонтоцидное (примахин), так и гамонтостатическое (пириметамин) действие. При воздействии гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в организме человека. Гамонтостатические средства лишь повреждают половые клетки, в результате чего нарушается процесс спорогонии /3/.

Хиноцид. Для предотвращения рецидивов и «общественной профилактики» малярии исполь-

зуется хиноцид, действующий на параэритроцитарные формы плазмодия и гамонты. Его обычно назначают после проведения курса лечения шизонтоцидными средствами. Хиноцид может вызывать тошноту, головную боль, цианоз губ и ногтевого ложа, лихорадку, лейкопению, раздражение почек и мочевого пузыря, острый гемолиз (у лиц с повышенной чувствительностью).

Бигумаль как шизонто-гамонтоцидное средство используют при всех формах малярии. Он сравнительно малотоксичен, но к нему относительно быстро развивается привыкание плазмодия. Сходным с бигумалем (но более сильным и продолжительным) действием обладает хлоридин.

663

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

18.1.1.4. Принципы использования противомалярийных средств

Противомалярийные средства распределяются по принципу использования.

Личная химиопрофилактика – предупреждение развития малярии у здорового человека при его

пребывании в опасном регионе. Для этой цели используются препараты, влияющие на преэритроцитарные формы, такие как пириметамин. Кроме того, применяются гистошизотропные средства, ко-

торые предупреждают наступление приступов лихорадки – хингамин, мефлохин, доксициклин,

маларон.

Лечение малярии проводится гематошизотропными средствами, влияющими на эритроцитарные формы плазмодия. В первую очередь применяется хингамин, в случае резистентности к хингамину используют хинин, пириметамин, сульфаниламиды и сульфоны, а также комбинированные пре-

параты с разнонаправленным механизмом – маларон (атоваквон+прогуанил), фансидар (пиримета-

мин+сульфадоксин). При тяжелом осложнении тропической малярии – малярийной коме, ге-

матошизотропные вещества вводят парентерально в больших дозах /3/.

Профилактика отдаленных рецидивов малярии представляет собой воздействие на параэритро-

цитарные формы плазмодиевЭ, так как они, циркулируя из печени в кровь, повторяют циклы разви-

тия, без кишечных проявлений, и могут опять возобновить эритроцитарный цикл с развитием отда-

ленных рецидивов. Поэтому для этой цели назначают примахин. В случае с тропической малярией,

при которой плазмодии не имеют в цикле своего развития параэритроцитарных форм, для ради-

кального лечения применяется пириметамин /3/.

Общественная химиопрофилактика проводится по принципу влияния на половые формы плаз-

модия. Для предупреждения распространения малярии от больного человека назначают гамонто-

тропные средства – примахин, пириметамин, которые препятствуют образованию спорозоитов в теле комараГ.

18.1.2. Средства, применяемые при лечении амебиаза

Ц

Амебиаз – болезнь, вызываемая патогенными штаммами Entamoeba histolytica, преимущественно распространенными в странах тропического и субтропического климата. После малярии данная ин-

фекция занимает второе место в мире по частоте летальных исходов от паразитарных заболеваний.

Цисты Е.histolytica с водой или с пищевыми продуктами попадают в желудочно-кишечный тракт.

В тонком кишечнике под действием кишечных ферментов оболочка цисты растворяется и образуется восемь одноядерных амеб. В результате последующих делений они превращаются в трофозоиты,

имеющими одно ядро, местом обитания которых является просвет верхних отделов толстого кишеч-

ника. По мере продвижения по кишечнику трофозоиты превращаются в одно/-четырех ядерные ци-

сты, которые выделяются с фекалиями.

Амебиаз, поражающий толстую кишку проявляется как амебная дизентерия /3/. При этом амебы находятся как в просвете кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внекишечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе воротной вены, аме-

бы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются абсцессы легких и других органов.

Используемые амебициды обладают неодинаковой активностью в отношении возбудителя аме-

биаза разной локализации. Они могут быть представлены следующими основными группами (табл.

18.2) /3/.

664

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

Таблица 18.2. Классификация амебицидов по локализации действия.

Метронидазол (Клион, Трихопол) препарат из группы нитроимидазолов. Кроме амеб

Пероральный метронидазол легко всасывается и проникает все ткани путем простой диффузии. Метронидазол и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, небольшие количества выводятся слюнными железами, Экишечником, в период лактации – молочными железами. Плазменный клиренс метронидазола уменьшается при нарушениях функций печени.

В анаэробных микроорганизмах и простейших 5-нитрогруппа метронидазола биохимически восстановливается внутриклеточными транспортными протеинами. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов.

Применяется метронидазол при амебиазе и амебных абсцессах печени, трихомониазе, лямблиозе, гарднереллезе. Кроме того, он используется при инфекциях, вызванных анаэробными бактериями (перитонитыГ, абсцессы брюшной полости, печени, легкого, яичников и фаллопиевых труб, эндометриты, послеоперационные осложнения; пневмония, менингит, инфекции кожи, инфекции костей). Также препарат входит в состав комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с ингибиторами протонного насоса, препаратами висмута и антибиотиками (например, амоксициллином). При амебиазе, локализующемся в просвете кишечника метронидазол менее эффективен. Потому при амебной дизентерии его сочетают с хиниофоном или йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.

При амебных асбцессах разной локализации выпускаются препараты метронидазола для внутривенного введения под названием клион (раствор для инфузии) и метронидазола гемисукцинат.

При приеме возникают тошнота, головная боль, сухость и металлический привкус во рту. Реже наблюдаются рвота, диарея (прием препарата во время еды уменьшает раздражение ЖКТ), бессонница, слабость, головокружение, дизурия, парестезии, нейтропения. Панкреатит, атаксия, энцефалопатия, судороги встречаются редко.

В период лечения метронидазолом следует избегать употребления алкоголя (48 часов после последнего приема), так как вследствие нарушения окисления этанола может происходить накопление ацетальдегида. В результате возможно развитие дисульфирамоподобного синдрома (антабусоподобный синдром).

Другим представителем класса антибиотиков нитроимидазола является тинидазол. Препарат имеет аналогичные с метронидазолом активность, спектр действия и профиль побочных эффектов, но переносится несколько лучше. При применении тинидазола в плазме крови создаются более высокие концентрации, чем при применении метронидазола. Действует тинидазол продолжительнее последнего. Тинидазол может быть терапевтической альтернативой в условиях непереносимости метронидазола /1, 3/.

665

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Хиниофон. Большое значение для радикального излечения амебиаза, предупреждения реци-

дивов и реинфекции имеют амебициды, активно влияющие на амеб, находящихся в просвете кишечника. Такой направленностью действия обладает производное 8-оксихинолина хиниофон.

Плохо всасывается из ЖКТ (лишь на 10–15%), вследтвие чего в кишечнике создаются высокие амебицидные концентрации вещества эффективные преимущественно при локализации амеб в его просвете (амебная дизентерия). Препарат неактивен при амебных поражениях печени, легких и мозга. Хиниофон малотоксичен. Из побочных эффектов типична диарея, возможен неврит зрительного

Йодохинол. Амебицид, галогенированный гидроксихинолин, используемый против Entamoeba

histolytica, активен как против кист, так и трофозоитов, которые локализуются в просвете кишечника. По структуре и направленности действия аналогичен хиниофону. Считается препаратом выбора для лечения бессимптомных или умеренных форм амебиаза. Полный механизм действия неизвестен.

Йодохинол используется при заболеваниях, вызванных кишечным амебиазом. Препарат эффективен против одноядерных амеб в просвете кишечнике, но не против трофозоитов.

Побочные эффекты включают диарею, которая обычно прекращается через несколько дней, анорексию, тошноту, рвоту, головную боль, сыпь и зуд. Может вызывать тяжелую нейротоксичность при длительном применении. Для снижения токсичности йодохинол следует принимать во время еды. Следует использовать с осторожностьюЭу пациентов с невропатией зрительного нерва, заболеваниями почек и печени, щитовидной железы. Препарат следует прекратить, если возникает постоянная диарея или признаки интоксикации йодом (дерматит, крапивница, зуд, лихорадка). Противопоказан пациентам с непереносимость йода.

Тетрациклины. Тетрациклины практически не оказывают прямого действия на амеб. Как из-

вестно, Entamoeba histolytica является анаэробом. Необходимые условия ее существования в кишечнике обеспечивают бактерии, поглощающие кислород. При использовании тетрациклинов кишечная флора подавляется, и это опосредованно неблагоприятно сказывается на росте и размножении амеб, находящихсяГв просвете и стенке кишечника. Такие препараты могут быть обозначены как противоамебные средства непрямого действия. По эффективности при амебиазе тетрациклины уступают амебицидам прямого действия.

Эметина гидрохлорид представляет собой алкалоид корня ипекакуаны – эметин (Cephaelis ipecacuanha). Вводят его внутримышечно, так как при приеме внутрь он вызывает сильное раздражение слизистой оболочки ЖКТ (вызывает рефлекторную рвоту). Действует эметин на амеб, локализованных как внекишечно (например, в печени, где вещество накапливается в высоких концентрациях), так и в стенке кишечника. На амеб, находящихся в просвете кишечника, препарат не влияет.

Выделяется эметин почками в течение длительного времени (более 1 мес). В связи с этим он кумулирует, что является основной причиной передозировки и развития токсических эффектов.

Побочные эффекты касаются сердечно-сосудистой системы (тахикардия, сердечные аритмии, боли в области сердца, гипотония), ЖКТ (тошнота, диарея, рвота), нервно-мышечной системы (мышечная слабость, тремор, невралгия). Возможны стерильные абсцессы в месте инъекции, нарушения со стороны почек и печени. Во время лечения эметином обязателен периодический контроль функций сердца, почек и печени. При органических заболеваниях сердца и почек препарат противопоказан.

Хингамин наиболее эффективен в отношении амеб, локализующихся в печени и некоторых других органах (например, в легких). Препарат используют для лечения внекишечного амебиаза (амебного гепатита, амебных абсцессов печени, легких и головного мозга).

При лечении острого амебиаза кишечника иногда применяют мономицин (вводят внутрь).

При амебной дизентерии нередко используют комбинации веществ целесообразно сочетать препараты, действующие в просвете кишечника, в его стенке, а также предохраняющие печень от попа-

666

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

дания в нее амеб (например, метронидазол + хиниофон; эметина гидрохлорид + тетрациклин + хиниофон) /3/.

18.1.3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза

Лямблиоз – широко распространенное заболевание человека, возбудителем которого является

Giardia intestinalis (lamblia).

Для лечения лямблиоза применяют метронидазол, аминохинол и фуразолидон. Метронидазол описан в разделе Амебициды, фуразолидон рассмотренЦв главе 16.

Аминохинол является производным хинолина. Препарат образует комплексы с клеточными ДНК и РНК, нарушает метаболизм паразитов и приводить к их гибели.

Аминохинол эффективен при лямблиозе, токсоплазмозе, кожном лейшманиозе, а также при некоторых коллагенозах. В большинстве случаев препарат переносится хорошо. Может вызывать диспепсические нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергические реакции /3/.

Препарат назначают внутрь циклами по 5 дней с перерывами между ними 4–7 дней. Обычно проводят два цикла, а при недостаточной эффективности – три цикла лечения. Принимают аминохинол внутрь, через 20–30 мин после еды, 2–3 раза в день. Суточная доза – 0,25–0,3 г.

18.1.4. Средства, применяемыеЭпри лечении трихомоноза

Трихомоноз – венерическое заболевание, передающееся половым путем. При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин). Трихомонада, проникнув в макроорганизм, подвергается фагоцитозу. Однако простейшее выделяет вещества, препятствующие работе ферментов, которыми фагоцит переваривает свою «добычу», что приводит к незавершенному фагоцитозу. Вследствие незавершенного фагоцитоза необходимо проводить пульс-терапию1 трихомониаза.

ДляГэтой терапии применяется метронидазол. По данным ВОЗ, однократный прием этого препарата приводит к излечению у 88% больных. Как правило, для излечения достаточно однократного применения 2,0 г внутрь. Кроме того, метронидазол применяется интравагинально2. При трихомонадном вагините применяют суппoзитории в сочетании с приемом таблетированной формы.

Такая же высокая эффективность и у тинидазола. Наиболее современными и эффективными антипротозойными препаратами являются орнидазол и секнидазол.

Однако при стертых симптомах, невысоком лейкоцитозе, отсутсвии возможности достоверно определить сроки инфицирования трихомонадой препараты используются пролонгированными курсами по 5–10 дней. Для курсового системного лечения могут быть использованы и другие препараты группы нитроимидазола: ниморазол и нифурател.

Трихомонацид – производное аминохинолина. Оказывает раздражающее действие на слизи-

стые оболочки. Эффект обусловлен взаимодействием с молекулой ДНК, что приводит к нарушению ее репликации и транскрипции.

Применяют внутрь и местно. Мужчинам в уретру вводят 10 мл 1% раствора в течение 3–5 дней. Женщинам интравагинально суппозитории (50 мг) на ночь в течение 10 дней, курс лечения проводят на протяжении трех менструальных циклов.

При трихомонозе эффективны также нитазол и фуразолидон.

1 Пульс-терапия – введение препаратов в супрафармакологических дозах для усиления терапевтического эффекта и снижения риска побочных эффектов, т.е. прием больших доз препарата.

2 Сочетание метронидазола с противогрибковым препаратом миконазола нитратом применяется в виде вагинальных таблеток клион D .

667

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

18.1.5. Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза

Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii. Имеются разные формы заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатических узлов, кишечника, легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплазмами может быть причиной преждевременных родов, самопроизвольных абортов, уродств. Основными препаратами, которые применяют при этом заболе-

вании, являются пириметамин и сульфаниламиды (см. главу 16).

века, преимущественно в кишечнике. Резервуар инфекцииЦбольные животные, реже – больные люди. Переносчиком чаще всего становятся свиньи. Путь передачи инфекции – фекально-оральный. Передача цистных форм инфекции осуществляется контактным путем, через питьевую воду, грязные продукты питания, зараженное мясо, через грязные руки. Основную опасность представляют язвеннодеструктивные изменения в кишечнике, кровоизлияния и некроз. При тяжелом течении болезни некроз доходит до прободения стенки кишечника.

Следует учитывать, что пириметамин, угнетающий переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, не следует назначать в первой половине беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этой ситуации с целью предупреждения инфицирования плода используют

сульфаниламиды.

При токсоплазмозе применяют также пентамидин /1, 3/. Пентамидин входит в семейство ароматических диамидинов. Хотя принцип действия лекарства не совсем ясен, считается, что он уменьшает количество ДНК, РНК и белка. Является высокотоксичным препаратом. Быстрое внутривенное введение может привести к тяжелой гипотензии, тахикардии, головокружению и одышке, поэтому препарат следует вводить больным в лежачем положении медленно (в течение 2 часов). При внутримышечном введении возникает боль и могут развиться стерильные абсцессы. Часто через 5–7 дней после

начала лечения появляется гипогликемия из-за высвобождения инсулина.

Кроме пириметамина и сульфаниламидов также применяются комбинированные препараты –

фансидар (пириметамин + сульфадоксин), метакельфин (пириметамин + сульфален).

18.1.6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза

Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli. Паразитирует в организме чело-

ПриГлечении висцерального лейшманиоза (кала-азар) наиболее широко применяют препарат пятивалентной сурьмы – солюсурьмин. Вводят препарат парентерально. Большинство больных переносят его хорошо. Из побочных эффектов возможны тошнота, головная боль, кожные высыпания, редко агранулоцитоз. При передозировке препарата виде антидота применяется вещества, содержащие сульфгидрильную группу (унитиол, BAL).

Лечение балантидиаза осуществляется в основном с помощью мономицина, тетрациклинов, хиниофона. Препараты назначаются курсом по 5 дней. Повторные курсы следует проводить три-

жды, с перерывами в 5 дней. Альтернативным лечением является применение метронидазола.

18.1.7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов

Из препаратов пятивалентной сурьмы при лейшманиозе применяют также натрия стибоглюконат. Препарат быстро всасывается и распределяется после внутривенного или внутримышечного введения. Эффективность варьируется из-за развития лекарственной устойчивости. Первоначально наблюдается немного побочных эффектов, но токсичность стибоглюконата увеличивается в течение

668

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

курса терапии. Наиболее распространенными являются желудочно-кишечные симптомы, головная боль, миалгия, артралгия. Внутримышечные инъекции могут быть очень болезненными и привести к стерильным абсцессам. Могут возникнуть изменения на ЭКГ (чаще всего изменения зубца Т и удлинение интервала QT).

Механизм действия препаратов сурьмы неизвестен. Следует учитывать развитие устойчивости лейшманий к препаратам сурьмы.

Местное лечение при кожном лейшманиозе заключается в пропитывании инфильтратов раство-

ром акрихина.

Возбудителями трипаносомоза являются TripanosomaЦgambiense и T.rhodesiense, вызывающие сонную болезнь, а также T.cruzi, вызывающая болезнь Чагаса.

Для резорбтивного действия при кожном лейшманиозе используют антибиотик группы аминогликозидов мономицин, обладающий высокой противолейшманиозной активностью. Наряду с эффективностью при кожном лейшманиозе он характеризуется довольно широким спектром антибактериального действия. Оказывает отрицательное влияние на почки, иногда вызывает неврит слухового нерва. Менее токсичен, чем неомицин. При этой форме лейшманиоза применяют также мет-

ронидазол /3/.

При лечении некоторых видов и штаммов лейшманиоза можно назначать энтерально кетокона-

зол, итраконазол, а также аллопуринол и дапсон.

Меларсопрол является трехвалентным мышьяком. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и является препаратом выбора при лечении трипаносомоза.

После внутривенного введения клинически значимые концентрации накапливаются в ЦНС в пределах 4 дней.

МеларсопролГ, производное мышьяка, нестабильно циркулирует в организме человека и быстро перерабатывается в более стабильную форму оксида меларсена. Оказавшись внутри паразита, оксид меларсена реагирует с трипанотионом, метаболитом, который отвечает за детоксикацию пероксидов и окислительно-восстановительный баланс клетки, образуя токсичный продукт MeltT.

Меларсопрол чрезвычайно токсичен. Применение такого токсичного препарата оправдано только тяжестью, запущенностью трипаносомоза и отсутствием доступной альтернативы. Непосредственные побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, боль в животе и артралгии. Самый тяжелый эффект – энцефалопатия, которая обычно появляется в течение первой недели терапии и, вероятно, связано с повреждением трипаносом в ЦНС. Совместное введение кортикостероидов может снизить вероятность энцефалопатии. Общие последствия энцефалопатии включают отек мозга, судороги, кому и смерть. Другими серьезными эффектами являются нефротоксичность и кардиотоксичность. К меларсопролу развивается лекарственная устойчивость.

18.1.8. Средства, применяемыеЭпри лечении трипаносомоза

Эфлорнитин. Новый препарат, зарегистрированный для лечения африканских трипаносомоз в последние полвека, является ингибитором орнитин декарбоксилазы, основного фермента для первой стадии синтеза полиаминов и образования трипанотиона.

Препарат применяется при запущенных формах западноафриканского трипаносомоза, но не эффективен для восточноафриканского типа болезни. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер. Эфлорнитин вводится внутривенно и достигает высокие уровни в ЦНС. Период полувыведения составляет около 3 часов. Обладает значительной токсичность, но значительно меньшей, чем у меларсопрола. Побочные эффекты включают диарею, рвоту, анемия, тромбоцитопения, лейкопения и судороги. Эти эффекты, как правило, обратимы.

669

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Сурамин представляет собой сульфатированный нафтиламин, является полианионным соеди-

нением. Представляет собой отрицательно заряженную молекулу, которая накапливается внутри трипаносомы.

Препарат используется только для лечения гемолимфатической формы (1 стадия заболевания) как восточного T.rhodesiense, так и западноафриканского трипаносомоза Т.gambiense (однако менее эффективен, чем пентамидин). Так как он не проникает в ЦНС, его не используют для лечения пациентов с трипаносомозом ЦНС (2 стадия заболевания).

ингибированием, вызванным электростатическими взаимодействиями с необходимыми белками, ферментами и т.д. Трипаноцидная активность может быть связана с ингибированием ферментов, участвующих в окислении восстановленного никотинамид-адениндинуклеотида (NADH), который функционирует как кофермент во многих клеточных реакциях, таких как дыхание и гликолиз, в трипаносомном паразите.

Так как сурамин плохо всасывается из ЖКТ его можно вводить только внутривенно. Он активно связывается с белками плазмы (> 99%), накапливается во время лечения и не метаболизируется в значительной степени. Препарат медленно выводится с мочой, что приводит к его сохранению в плазме в течение нескольких недель после окончания лечения.

Трипаносомы поглощаютЭлишь небольшое количество сурамина и не концентрируют препарат активно. Резистентность к сурамину встречается редко.

Побочные эффекты могут включать усталость, тошноту, рвоту, сыпь, головную боль, парестезии, невропатии, реже судороги, шок и смерть. Лихорадка возникает через несколько часов после инфузии примерно у 10% пациентов и может быть вызвана реакцией на продукты распада мертвых трипаносом, а не прямым действием препарата. Учитывая, что он выводится с мочой и нефротоксичен, представляется целесообразным уменьшить дозу у пациентов с почечной недостаточностью.

Механизм действия этого лекарственного средстваЦне очень хорошо определен. Это объясняется

Комбинированная терапия с пентамидином повышает эффективность лечения трипаносомоза.

ПентамидинГявляется препаратом выбора для лечения ранней гемолимфатической стадии заболевания, вызванная трипаносомой Т.gambiense (западноафриканская сонная болезнь). Препарат не следует использовать для лечения позднего трипаносомоза с поражением центральной нервной системы, так как не проникает в ЦНС. Антилейшманиальные механизмы пентамидина включают ингибирование биосинтеза полиамина путем ингибирования поглощения аргинина и полиамина, связывание с ДНК и ингибирование комплекса дыхательной цепи. Таким образом, основной мишенью для препарата, по-видимому, являются паразитарные митохондрии.

При болезни Чагаса применяют примахин, антибиотик пуромицин и ряд других препаратов.

18.2. ПРОТИВО ЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА

Частота заражения людей паразитическими червями – гельминтами (от греч. helmins – червь) очень велика. Возникающие при этом заболевания (гельминтозы) в зависимости от биологических особенностей и локализации возбудителя в одних случаях протекают без выраженной симптоматики, в других являются причиной анемии, поражения печени, легких, глаз, кровеносных сосудов.

По основной локализации гельминтов в организме человека различают кишечные и внекишечные гельминтозы, возбудителями которых могут быть круглые черви (нематоды), а также плоские черви – ленточные (цестоды) и сосальщики (трематоды). Соответственно можно выделить три группы противогельминтных препаратов: применяемые для лечения нематодозов, цестодозов и трематодозов.

670

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 18

Гельминты нематоды, цестоды и трематоды после попадания в организм человека могут поражать различные органы. К внекишечным гельминтозам относятся филяриатоз, трихинеллез, шистосомоз, описторхоз, клонорхоз, фасциолез, парагонимоз, цистицеркоз, эхинококкоз.

18.2.1. Средства для лечения кишечных нематодозов

Нематодозы (nematodoses) – болезни человека, животных и растений, вызываемые нематодами

Мебендазол (Вермокс) представляет собой синтетический бензимидазол, который имеет широкий спектр антигельминтной активности и низкую частоту неблагоприятных последствий.

Абсорбируется менее 10% перорально принятого мебендазола. Абсорбированный препарат связывается с белками (> 90%), быстро превращается в неактивные метаболиты и имеет период полураспада 2–6 часов. Он выделяется в основном с мочой в виде декарбоксилированных производных, а также желчью. Абсорбция увеличивается, если препарат употребляется с жирной пищей.

Мебендазол, вероятно, действует путем ингибирования синтеза микротрубочек. Вызывая необратимое нарушение утилизации глюкозы, истощает запасы гликогена в тканях гельминтов, препятствует синтезу клеточного тубулина, а также тормозит синтез АТФ.

капиллярии, в больших дозах воздействует на внекишечные гельминтозы – трихинеллез и эхинококкоз.

Так как препарат вызывает у гельминтов повышенную двигательную активность, это может проявиться антиперистальтикой, рвотой и попаданием паразита в дыхательные пути, поэтому детям младшего возраста мебендазол не назначают. К нежелательным реакциям относятся диспепсические расстройства, сыпь, крапивница, алопеция.

Албендазол представляет собой бензимидазол карбамат. Всасывается лучше при приеме с жирнойГпищей. Быстро подвергается метаболизму с образованием активного метаболита – сульфоксида. Сульфоксид хорошо распределяется по тканям и попадает в желчь и спинномозговую жид-

кость, проникает через Г Б и внутрь эхинококковых кист. Метаболиты альбендазола выводятся из организма почками.

Основной механизм действия альбендазола связан с избирательным подавлением полимеризации β-тубулина, что ведет к деструкции цитоплазматических микроканальцев клеток кишечного тракта гельминтов; подавляет утилизацию глюкозы и тормозит синтез АТФ, блокирует передвиже-

ние секреторных гранул и других органелл в мышечных клетках круглых червей, обусловливая их гибель.

Обладает широким спектром противонематодной активности, причем по сравнению с мебендазолом имеет преимущество при стронгилоидозах, поскольку лучше действует на мигрирующие формы этих гельминтов. Активен также в отношении некоторых цестод. Альбендазол убивает личинки при эхинококкозе, цистицеркозе, аскаридозе, анкилостомозе и оказывает овицидное действие при аскаридозе, анкилостомозе и трихоцефалезе.

Препарат оказывает действиеЭна аскариды, острицы, анкилостомы, власоглав, ангиостронгилоиды,

Вызывает диспепсические расстройства, головную боль, головокружение. При длительном прие-

ме возможно повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, нейтропения, тромбоцитопения.

Пирантел памоат. Высокоэффективный антигельминтный препарат широкого спектра дей-

ствия. Является производным тетрагидропиримидина. По широте спектра антинематодной активности уступает мебендазолу, так как не действует на власоглава, ангиостронгилоиды и капиллярии.

Плохо всасывается в ЖКТ. Экскретируется преимущественно ЖКТ (менее 15% с мочой).

Препарат вызывает нервно-мышечную блокаду, что приводит к параличу червей, с последующим выведением. Обладает никотиноподобными свойствами, действует подобно ацетилхолину, также подавляет холинэстеразу /3/. Одновременное назначение слабительных не требуется. Действует на пара-

671