Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

мицина t1/2=2–5 ч). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется почками в неизмененном виде.

Принимают энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, диарея, редко возникает снижение слуха.

16.2.1.6. Линкозамиды

Линкомицин, клиндамицин (полусинтетический аналог линкомицина) обладают узким

спектром антимикробной активности. ИспользуютсяЦпри инфекциях, вызванных грамположитель-

ными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами.

Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект.

К линкозамидам наиболее чувствительны стафилококки, стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы – пептококкЭ, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших – токсоплазм, пневмоцист, P. falciparum.

Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи.

Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением спинномозговой жидкости (плохо проходят через Г Б). Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секретеГ, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10–30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4–6 ч, клиндамицина – несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени.

Вызывают боль в животе, диарея, тошнота, рвота, аллергические реакции, нейтропению (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопению (может проявляться кровотечениями и кровоизлияниями). Внутрь линкозамиды следует принимать, запивая полным стаканом воды, во избежание изъязвлений пищевода. Наиболее опасный побочный эффект (чаще при использовании клиндамицина) – псевдомембранозный колит (развиваются диарея со слизистыми и кровянистыми выделениями, боли в области живота, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут находиться в кишечнике.

Применяются при стрептококковом тонзиллофарингите, аспирационной пневмонии, абсцессе легкого, инфекциях кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу, инфекциях костей и суставов, перитоните, абсцессе, эндометрите.

Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды, фторхинолоны).

При одновременном использовании линкозамидов с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгетиками

612

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

повышается риск угнетения дыхания, вплоть до апноэ. Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма.

К линкозамидам как и к макролидам развивется резистентность по одинаковым направлениям.

Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидов, кетолидов и линкозамидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. У большинства бактерий резистентность возникает в результате метилирования 23S-субъединицы рРНК. Известно около 20 генов

(от англ. «erm» – erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу, они ассоциированы с транспозонами и могут локализоваться как на плазмидахЦ, так и на хромосомах. Метилазы широко

распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкозамидов осуществляют несколько транспортных систем. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности. Линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность.

Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкозамиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилемЭ(макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae, линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

16.2.1.7. Тетрациклины

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют 4 кон- денсированныхГ6-членных цикла. Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрациклина дигидрат – продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин – продуцент Streptomyces aureofaciens (получают ферментативным путем из питательной среды с пониженным содержанием хлора). Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofaciens. К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), миноциклин и др. /3/.

Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций – чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизентерии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорганизмы они уступают пенициллинам. Постепенно развивается резистентность к тетрациклинам (вырабатывается перекрестная резистентность по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда).

Механизм бактериостатического действия тетрациклинов связан:

1. с проникновением в микроорганизмы за счет пассивной диффузии и энергозависимого активного транспорта;

2. с обратимым связыванием с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы;

3. с блокадой связывания аминоацил-тРНК с акцепторным сайтом на комплексе мРНК-рибосома;

4. с нарушением добавления аминокислот в растущий пептид.

613

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.

Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция неполная (особенно после приема пищи), но достаточная для того, чтобы обеспечить в организме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь достигаются через 2–4 ч.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами кальция, железом, алюминием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклиновЦнарушается при содержании в пище этих

ионов (например, ионов кальция в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные средства). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соединения с ионами кальция и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и ионов кальция не сказывается на их всасывании, которое происходит полно и быстро.

В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы (от 20 до 80%). Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По дли-

тельности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке:

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определенные их количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостатические концентрации в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проникает в ткани мозга.

НебольшиеГколичества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени.

Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделяющихся с желчью тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Доксициклин выделяется преимущественно с желчью.

Тетрациклины эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, инфицировании хламидиями (пневмонии, пситтакозе, трахоме и др.), гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллезе, туляремии, холере, бациллярной и амебной дизентерии, кокковой инфекции, лептоспирозах и т.д.

Демеклоциклин > ДоксициклинЭ> Метациклин > Окситетрациклин > Тетрациклин

Тетрациклины используют при развитии резистентности микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам. Назначают их чаще внутрь с интервалом 4–8 ч. Кроме того, их растворимые соли вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируют, так как у них выражено раздражающее действие. Местно их применяют чаще всего в мазях при заболеваниях глаз (особенно при трахоме).

Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возможна легкая лихорадка и др. Аллергиче-

ские реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы, прежде всего, следует отметить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При приеме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздража-

614

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

ющего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам.

Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом нарушается формирование скелета, происходят окрашивание и повреждение зубов.

собность вызывать фотосенсибилизацию (от греч. «phos» («photos») – свет, лат. «sensibilis» – чувствительный) и связанные с ней дерматиты.

Типично для тетрациклинов влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма ионов натрия, воды, аминокислот, отдель-

ных витаминов и ряда других соединений. Миноциклин может вызывать вестибулярные расстройства.

Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперинфекция. Будучи антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины подавляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции стафилококками, протеем, синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекатьЭочень тяжело. Угнетение сапрофитной флоры является одной из причин развития у больных недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией.

Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином. Кроме того, целесообразно одновременно с тетрациклинами назначать витамины группы В. Для подавления суперинфекции стафилококками, протеем или синегнойной палочкой используют противомикробные средства с соответствующим спектром действия.

Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоциклина) является их спо- Ц

ИзредкаГможет развиваться псевдомембранозный колит, который лечат ванкомицином.

В связи с резистентностью микроорганизмов, развивающейся в отношении известных тетрациклинов, закономерны поиски новых производных этой группы. Одно из последних достижений связано с синтезом глицилциклинов. Перспективным соединением этого ряда является тигециклин. Относится к производным тетрациклина. Обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Синегнойная палочка и протеи устойчивы к действию тигециклина. Препарат используется при неэффективности многих других антимикробных средств, связанной с развитием к ним резистентности.

Резистентность развивается в нескольких направлениях.

Активное выведение. Этот механизм является наиболее распространенным среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение. Часть генов и соответствующие белки (TetA - TetE) распространены среди грамотрицательных бактерий, другие (TetK, TetL) среди грамположительных.

Защита рибосомы. Известно семейство защитных белков, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина. Механизм подобной защиты неизвестен. Описано, по меньшей мере, 5 генов, кодирующих защитные белки, они распространены среди грамотрицательных и грамположительных бактерий и детерминируют резистентность ко всем тетрациклинам.

Частота резистентности к тетрациклинам среди клинически наиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что не позволяет рассматривать их как средства выбора для лечения большинства инфекций.

615

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

16.2.1.8. Группа хлорамфеникола

Хлорамфеникол (Левомицетин) продуцируется Streptomyces venezuelae. Его получают из

культуральной жидкости, а также синтетическим путем. Хлорамфеникол обладает широким спектром действия, в который входят грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии. К хлорамфениколу мало или совсем нечувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие. Механизм противомикробного действия хлорамфеникола связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно. Из ЖКТ хлорамфеникол всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме создается примерно через 2 ч. Для поддержания бактериостатических концентраций в крови хлорамфеникол назначают с интервалом 6 ч. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Хлорамфеникол хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. В ликворе концентрация хлорамфеникола в 2 раза меньше, чем в плазме. Основное его количество подвергается в печени химическим превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10% неизмененного препарата выделяются почками. В связи с серьезными неблагоприятными эффектами в отношении кроветворения (см. ниже) хлорамфеникол, как правило, относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков (табл. 16.10). Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например,

при менингите, при инфицировании мочевыводящих путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.

Таблица 16.10. Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков /3/.

616

* - Синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов

617

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Принимают хлорамфеникол обычно внутрь. Растворы и линимент хлорамфеникола используют местно. Местно используют также синтомицин – синтетический рацемат хлорамфеникола. Хлорамфеникол является левовращающим изомером. Синтомицин состоит из хлорамфеникола и правовращающего изомера. Последний противомикробной активностью не обладает. Для парентерального введения выпускают хлорамфеникола сукцинат растворимый (хлороцид С). Вводят его подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Как уже отмечалось, хлорамфеникол может вызывать выраженное угнетение кроветворения, со-

провождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертельнымЦисходом. Считают, что причиной тяжелой

панцитопении, вызванной хлорамфениколом, является сенсибилизация или идиосинкразия (связана с генетически обусловленной энзимопатией). Вместе с тем хлорамфеникол оказывает и прямое токсическое действие на костный мозг, зависящее от дозы вещества. Поэтому при применении хлорамфеникола требуется регулярный контроль картины крови. Чтобы уменьшить возможность угнетения кроветворения, антибиотик следует назначать в течение возможно более короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются.

В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др.

Из побочных эффектов неаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизи-

стых оболочек (тошнота, диарея), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). ПоражаютсяЭтакже кожные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются пси-

хомоторные нарушения, угнетающее влияние на миокард. Возможно развитие реакции Герцгеймера.

У новорожденных препарат вызывает тяжелую интоксикацию – «синдром серого ребенка», «серый синдром плода» или «серый коллапс». Причиной развития является накопление хлорамфеникола, обусловленное недостаточностью ферментов печени (отсутствие реакций глюкуронирования), медленным выведением антибиотика почками и прямым токсическим действием на миокард. Хлорамфеникол вызывает сердечно-сосудистый коллапс – у ребенка синеют губы, ногти и кожа. Смерть наступает в 40% случаев.

ПриГприменении хлорамфеникола может развиться суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

Ферментативная инактивация (ацетилирование) является основным механизмом резистентности к хлорамфениколу. Гены ферментов – хлорамфениколацетилтрасфераз, как правило, локализуются на плазмидах и входят в состав транспозонов в ассоциации с генами резистентности к другим антимикробным препаратам.

16.2.1.9. Аминогликозиды

Иногда аминогликозиды подразделяют на 3 группы:

I поколение – стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;

II поколение – гентамицин;

III поколение – тобрамицин, амикацин, сизомицин, нетилмицин.

бактериостатическое, а бактерицидное действие. Аминогликозиды проникают в клетки бактерий путем пассивной диффузии через пориновые каналы наружной мембраны и путем активного транспорта. Процесс происходит в два энергозависимых этапа.

I этап – транспорт через цитоплазматическую мембрану является лимитированным, так как зависит от переноса электронов в дыхательной цепи. Транспорт замедляется или полностью блокируется в присутствии ионов Ca2+ или Mg2+, в гиперосмолярной среде, при низких значениях pH и в анаэробных условиях. По этой причине антибактериальная активность аминогликозидов значительно снижается в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче. Транспорт может быть усилен антибиотиками активными в отношении клеточной стенки бактерии (пенициллин, ванкомицин), что может лежать в основе синергизма этих антибиотиков с аминогликозидами.

618

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

Аминогликозиды необратимо ингибируют синтез белка. Внутри клетки аминогликозиды связываются со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом бактерий. Синтез белка ингибируется аминогликозидами в три способа:

1.связываются с 30S субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка; это приводит к накоплению аномальных инициирующих комплексов – моносом, и прекращению дальнейшей трансляции;

2.связываясь с 30S субъединицей рибосомы, аминогликозиды нарушают считывание информа-

ции с мРНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которогоЦне завершен;

3.аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены в растущей полипептидной цепи, в результате чего образуются нефункциональные дефектные белки – этот эффект необратим и приводит к гибели клеток.

IIэтап – синтезирующиеся аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут нарушать ее структуру, изменять проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки. В результате постепенного разрушения цитоплазматической мембраны происходит выход из бактериальной клетки ионов, крупных молекул, белков. .Э

накапливаетсяГв плазме крови в максимальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности – в ткани плода. Через гематоэнцефалический барьер, как правило, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличивается. t1/2~2–4 ч. Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания, а также при других заболеваниях. Вводят препарат чаще внутримышечно (1–2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору стрептомицина сульфат назначают внутрь. Для инъекции под оболочки мозга при менингите используют только стрептомицин-

хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). По-

следний оказывает меньшее раздражающее действие, чем другие препараты стрептомицина. Однако токсичность стрептомицин-хлоркальциевого комплекса значительная.

Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллергические влияния.

Наиболее серьезным является ототоксическое действие, связанное с повреждением чувствительных клеток вестибулярного органа и ушной улитки VIII пары черепных нервов. Возникают вестибулярные расстройства и снижение слуха. По мнению ряда авторов, назначение кальция пантотената уменьша-

619

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ет возможность возникновения указанных побочных эффектов. Стрептомицин обладает нефротоксичностью. Оказывает курареподобное действие, что может быть причиной угнетения дыхания. По этой же причине его нельзя совмещать с миорелаксантами. Кроме того, он обладает раздражающим эффектом, в связи, с чем инъекции его болезненны.

При назначении препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реакции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко анафилактический шок и др.). На фоне действия стрептомицина возможно развитие суперинфекции.

Actinomyces fradiae. Выпускается в виде препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганиз-

мы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Резистентность микроорганизмов к неомицину развивается относительно медленно.

При приеме внутрь препарат всасывается плохо, поэтому его действие при таком пути введения ограничивается в основном пищеварительным трактом. Неомицин используют для лечения энтерита, вызванного чувствительными к нему микроорганизмами.

Рационально его применение при резистентности соответствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин можетЭбыть полезен при подготовке больных к операции на пищеварительном тракте (с целью частичной «стерилизации» кишечника). Положительным качеством является его вы-

сокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых штаммов протея и синегнойной палочки. Неомицин обладает гиполипидемическим действием, препарат снижает уровень холестерина в плазме крови.

Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивита) и т.д. С неповрежденной кожной поверхности и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флу-

метазонаГпивалатом). При этом противомикробный эффект сочетается с противовоспалительным. Выпущены специальные мази «Локакортен-Н», «Синалар-Н» (Н обозначает наличие неомицина).

Неомицин представляет собой смесь антибиотиковЦнеомицинов А, В и С, продуцируемых

Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции, кандидамикоз.

Парентерально неомицин не вводят из-за нефро- и ототоксичности. Кроме того, неомицин обла-

дает курареподобной активностью (может вызывать угнетение и остановку дыхания). Препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва.

ентамицин продуцируется Micromonospora purpurea и M. echinospora. Выпускается в виде гента-

мицина сульфата.

Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наибольший практический интерес представляет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. Резистентность к гентамицину развивается медленно.

Из ЖКТ препарат всасывается недостаточно полно, поэтому для системного действия его назна-

чают внутримышечно. Максимальные количества гентамицина в плазме крови при этом пути введения накапливаются через 60 мин. Противомикробные концентрации сохраняются в организме в течение 8–12 ч. Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях гентамицин почти не проника-

ет. При менингите в ликворе обнаруживаются небольшие его концентрации. Выделяется почками преимущественно в неизмененном виде.

620

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 16

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно эффективен препарат при инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типич-

ные для аминогликозидов, наблюдаются и при использовании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов. Слух страдает реже. Нефротоксичность также выражена в меньшей степени, чем у неомици-

Тобрамицин продуцируется Str. tenebrarius. Обладает широким спектром действия. Высокоак-

тивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные противомикробные концентрации после однократного введения сохраняются в течение 6–8 ч. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Выделяется он преимущественно почками. Показания к применению аналогичны таковым для гентамицина и определяются спектром противомикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем у гентамицина.

Сизомицин продуцируется Micromonospora inyoensis. Обладает широким спектром противо-

микробного действия, подобным таковому гентамицина. Активнее последнего в отношении разных

видов протея, синегнойной палочкиЭ, клебсиелл, энтеробактера.

Резистентность к сизомицину развивается медленно. Возникает также перекрестная резистентность ко всем аминогликозидам.

Из пищеварительного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 25% связывается с белками плазмы крови. Периодичность введения в клинических условиях 8 ч.

Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для гентамицина.

Амикацин наиболее эффективный аминогликозид. Он является производным канамицина. Из всех аминогликозидовГобладает наиболее широким спектром противомикробного действия, включающим аэробные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, протей, клебсиел-

лы, кишечную палочку и др.) и микобактерии туберкулеза. На большинство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Устойчив к действию многих бактериальных ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью. Вводят амикацин внутримышечно и внутривенно.

Развитие резистентности к аминогликазидам связано с несколькими механизмами.

Ферментативная инактивация. Основным механизмом резистентности к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.

Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов (например, B.cepacia) связана именно с недостаточной проницаемостью для антимикробных препаратов внешней мембраны этих микроор-

ганизмов. Их мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у E.coli и P.aeruginosa, могут обусловить значительное повышение резистентности к аминогликозидам.

Природная резистентность к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, кото-

рые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза, становятся значительно более резистентными к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.

621