Введение

Эпидуральная анальгезия (ЭА) высоко эффективна для контроля за послеоперационной (ПО) болью в грудной клетке, абдоминальной области, области таза или нижних конечностей по сравнению с другими методами. Безопасное эффективное лечение требует мультидисциплинарного подхода, сопровождающегося точной и непрерывной клинической регистрацией, начиная с постановки катетера и далее на протяжении всего периода использования эпидуральной анестезии. Цель этого аудита установить корреляцию между эффективностью ПО анальгезии и качеством документирования проводимых процедур.

Метод

Проводилась регистрация демографических данных пациента, деталей процедуры ЭА, деталей операции и интраоперационных потребностей анальгезии. После операции и до прекращения ЭА регистрировалась ежедневная самая низкая оценка боли, потребности в анальгезии, осложнения и вмешательства.

Результаты

В течение 2-месячного периода 60 взрослых пациентов (22 мужчины, 38 женщин в возрасте от 29 до 94, средний возраст 68.1 лет ± 12.91) получали инфузию ЭА фентанилом 2 мкг/мл в 0.1% бупивакаина (в течение среднего периода, равного 3.8 дней ± 1.27) после общих хирургических, гинекологических, сосудистых и урологических операций. Процедура постановки ЭА совсем не документировалась у 10%, внутрипространственное введение было не документировалось в 5.4%, глубина эпидурального пространства в 13.6%, катетер на уровне кожи у 35%, длина катетера в эпидуральном пространстве у 26.7%.

В таблице 1 показана отсутствующая информация и количество ПО эпидуральных интервенций, которые потребовались для каждого пациента подгруппы. Большинство интервенций имели место в первые 24 часа, очень немногие после 48 часов. Замечательно, что пациенты с недостаточной документацией потребовали сравнительно больше анальгетических интервенций. Эпидуральные инфузии были остановлены на 3 день. Мы также наблюдали более хорошие оценки ПО боли, особенно в первые три дня, у тех пациентов, у которых постановка ЭА была полностью документирована. Средние оценки боли при полном и неполном документировании составили соответственно 2.2±2.1 и 4.3±3.74.

	Общее число недокументированных пациентов	Послеоперационная интервенция (%)
Полное документирование	17	5 (35)
Эпидуральный промежуток времени (участок)	9	7(77)
Длина катетера в пространстве	16	11(68)
Катетер на уровне кожи	21	12(57)
Глубина от кожного покрова до эпидурального пространства	11	6(54)
Нет документации (совсем)	6	6 (100)

Заключение

Документирование клинической информации является простым методом, способствующим успешному управлению продолжительной ПО эпидуральной инфузии. В нашем исследовании неполная документация была обнаружена у 71% пациентов. Отсутствие в записях важных деталей постановки ЭА увеличивает трудности для бригады по борьбе с болью в повышении эффективности ЭА в послеоперационный период, а также откладывает начало эффективной анальгезии. Следовательно, мы можем говорить о сильной ассоциативной связи между неполным документированием и недостаточным качеством ЭА блокады, что в большей степени является отражением неадекватной эпидуральной постановки, чем свидетельством неадекватного выполнения служебных обязанностей. Наша рекомендация заключается в том, что когда существует неопределенность, касающаяся точности введения эпидурального катетера, специалист должен обеспечить наибольшее количество деталей, касающихся постановки, какое только возможно в медицинской карте пациента. Это позволит более эффективно и быстро обнаружить неадекватную анальгезию.

Морфин в лечении послеоперационных больных: фармакокинетика и фармакодинамика метаболитов

Основа: в настоящее время применение морфина в послеоперационном периоде весьма различно. Авторы провели анализ фармакокинетики и фармакодинамики, учитывая потенциальный эффект двух основных метаболитов морфина.

Методы: 50 пациентов с умеренным или выраженным болевым синдромом получали морфин в/в с последующим в/м введением в послеоперационном периоде. Через определенные интервалы времени определялась концентрация морфина, морфин-6-глюкуронида (М-6-G), морфин-3-глюкуронида (M-3-G) и интенсивности болевого синдрома. Фармакокинетика и фармакодинамика определялась с помощью системы NONMEM.

Результаты: показатели фармакокинетики были предсказуемы. Клиренс M-6-G и M-3-G значительно снижался у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакодинамика была менее предсказуемой, с важными особенностями. M-6-G был в 7,8 раз более сильным, чем морфин, но среднее время пиковой концентрации после болюсного введения составлял 4,25 часа у M-6-G и 0,33 часа у морфина. M-3- G обладает умеренным ингибирующим действием на анальгетическое действие морфина и M-6-G. Время пиковой концентрации M-3-G после болюсного введения морфина составило 10 часов.

Выводы: M-6-G является сильным опиоидным агонистом, а M-3-G умеренным антагонистом. Оба плохо выводятся у пациентов с почечной недостаточностью. Однако метаболизм морфина был быстрее по сравнению с переносом метаболитов через гематоэнцефалический барьер, что является процессом ограничения. Вследствие плохой анальгезии у некоторых пациентов на 1 и 2 сутки послеоперационного периода вследствие действия M-3-G, необходимо учитывать возможность перехода на другие молекулы.

 

Морфин является предпочтительным препаратом для обезболивания пациентов в раннем послеоперационном периоде. Однако существуют различные дозировки введения и до сих пор сложно подобрать дозу, которая необходима пациенту (1). Различие в потреблении морфина описано как у больных раком, так и у пациентов в послеоперационном периоде (1, 2). Фармакогеномные факторы лишь частично объясняют данное различие, а вот индивидуальные и биологические факторы еще предстоит выяснить.

Известны некоторые фармакокинетические факторы. Например, морфин-6-глюкуронида, активный метаболит морфина, плохо экскретируется у пациентов с почечной недостаточностью и усиливает продолжительность и силу действия морфина. В норме M-6-G плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако после приема одной дозы морфина per os пациентом, находящимся на гемодиализе, концентрация M-6-G в плазме значительно повышается, а уровень в ликворе через 24 часа превышает нормальную концентрацию в 15 раз (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек) (5). Также описывается разница в распространении метаболизма морфина (6, 7), но это преимущественно связано с генетическим полиморфизмом в UPD-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 2 B 7 (8, 9). Клинически это проявляется только после приема per os , так как первоначально препарат проходит через печень.

Считается, что причиной вариабельности эффекта морфина являются фармакодинамические факторы. Интенсивность боли среди людей зависит от множества факторов, таких как размер операционной раны, восприятия боли человеком, предыдущий опыт наличия болевого синдрома (10, 11). Ответ организма на прием морфина крайне вариабелен. Однако такая вариабельность не объясняется полиморфизмом μ-опиоидных рецепторов (12, 13). Считается, что демографические факторы, такие как возраст (14) или пол (15) являются предрасполагающими факторами, которые определяют потребность в морфине. Однако не один из этих факторов не объясняет индивидуальную вариабельность необходимости в морфине. Более того эти данные крайне противоречивы (14, 15). И наконец, противоречивым остается возможный вклад морфина и его 6-глюкуронид метаболита в антиноцицепцию (16, 17).

Авторы разработали исследование с целью оценки роли морфина и его метаболитов в анальгезии, особенно заостряя внимание на фармакокинетике.

Методы

Пациенты и модель исследования

В исследовании принимали участие 50 пациентов (25 мужчин и 25 женщин). Протокол был одобрен комитетом по этике в ходе инициации исследования ( INSERM 91CN05, 1990). Все пациенты оформили письменное согласие. Вследствие необходимости в большом количестве времени на компьютерную обработку во время исследования, было невозможно закончить моделирующую часть исследования. Клиническая часть была опубликована в другом источнике (18). Исследование было разработано таким образом, что в него вошли 50 пациентов с умеренной и сильной болью для изучения фармакокинетического-фармакодинамического (PK-PD) сегмента. Никто из пациентов ранее не принимал морфин, и никто не был похож на наркомана. Когда пациенты поступали в восстановительную палату (PACU), то интенсивность болевого синдрома оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (VAS) – от 0 см = нет боли, до 10 см = самая сильная боль, которую можно представить. Если показатель VAS превышал 4 см , то пациенты включались в PK-PD сегмент исследования. Они получали морфин титрованием - болюсно по 3 мг каждые 10 минут. Титрование прекращалось при достижении показателей VAS менее 3 см . Если пациенты получали 0 или 3 мг морфина, то они исключались из исследования. Если они получали, как минимум, 6 мг морфина в/в при титровании, то они в случайном порядке распределялись на две группы: низкая или высокая поддерживающая доза в/м (18). Пациенты в группах высокой и низкой доз получали, 2/3 и 1/2 общей титрируемой дозе через 3 часа после титрования. В последующем 1/2 и 1/3 от титрируемой дозы каждые 4 часа.

Анализ крови и определение интенсивности боли

Через 10 минут после окончания в/в титрования, до первого в/м введения, через 30 минут после первого в/м введения и на следующее утро осуществлялся забор 5 мл крови в пробирки с гепарином (Vacutainer®). Дополнительные анализы выполнялись в случае клинической необходимости. В 6 случаях (3 мужчины и 3 женщины) это выполнялось более часто. Интенсивность боли отмечалась в PACU до каждой инъекции и во время забора крови. Когда пациенты переводились в палату, интенсивность боли также отмечалась до второго в/м введения и каждый раз при заборе крови.

Анализ проб

Кровь быстро центрифугировалась, и плазма хранилась при температуре –20С до проведения анализа. Для определения морфина и глюкуронидов в плазме использовалась хроматография высокого разрешения в комбинации с калорометрическим и флуорометрическим определением (19, 20). Ограничения для определения составляли 3,5, 10 и 22 nM для морфина, M-6-G и M-3-G соответственно.

Процедура моделирования

Фармакокинетика (концентрации в плазме морфина, M-6-G, M-3-G) и фармакодинамика (интенсивность боли) определялись отдельно с использованием нелинейного смешанного эффекта моделирования с помощью NONMEM, версия V, уровень 1.1 (21). Для обоих шагов использовалась процедура ADVAN5.

Логарифм концентрации против времени определялся с помощью метода оценки первой очереди с дополнительной моделью ошибки. Две различные ошибки использовались для счета наблюдаемой разницы в определении ошибок между морфином и глюкуронидами (посредством разницы между калориметрическим и флуорометрическим определением). The post hoc Bayesian parameter оценивает приобретенное в ходе фармакокинетического шага и используется для определения фармакодинамической информации. Авторы использовали метод условной оценки с взаимодействием для определения интенсивности боли против данных времени с дополнительной моделью ошибки.

Фармакокинетическая модель была заимствована у Lotsch и коллег (22) (рисунок 1). Так как в ходе исследования не брались анализы мочи, и так как расчет уровня метаболической структуры глюкуронидов требует обычного объема распределения, авторы зафиксировали клиренс неглюкуронидов и назначили обычный объем распределения для M-6-G и M-3- G . Клиренс неглюкуронидов (прямой неизмененный мочевой клиренс и метаболический клиренс неглюкуронидов) был зафиксирован на значение 26,0+/-12,0 л/час, используя данные Hasselstrom & Sawe (23). Данный объем это результат добавления мочевого клиренса 9,0+/-2,0 л/час и немочевого, неметаболического клиренса 17,2+/-10,9 л/час, учитывая произвольную корреляцию в 50% между двумя величинами. Фармакодинамическая модель являлась E max моделью (24). Для PK-PD в модель успешно ввели ковариацию и протестировали по сравнению с полной моделью без ковариаций. К ковариациям, которые тестировались для фармакокинетики, относились масса тела, поверхность тела, возраст, пол и клиренс креатинина (CRCL). Они определялись по формуле Cockcroft - Gault (25). Для фармакодинамики к ковариациям относились пол и возраст. Ингибирующий эффект M-3-G определялся по формуле Gaddum :

где E₀ базальная интенсивность боли (VAS0), ∑( Ce /Cpss50)^γ сумма концентраций морфина и M-6-G в их соответствующем эффекте отделения (Cpss 50 нормализует концентрации, концентрация молекулы в центральном отделении ведет к половине максимального эффекта в устойчивом состоянии), γ коэффициент Хилла. IC₅₀ = 1 + (Ce_M3G/Cpss50_M3G)^γ , где Ce_M3G концентрация M-3-G в центральной отделении ведет к половине максимального эффекта в устойчивом состоянии (рис. 1 и дополнение 1, доступны он-лайн на www.anesthesia-analgesia.org). В случае отсутствия ингибирования формула упрощалась до

Также определялось время, варьирующее базальную интенсивность боли. Для определения вариабельности структурных параметров использовалась непараметрическая Bootstrap. Однако, вследствие большой компьютерной напряженности, было сделано лишь 400 копий для кинетики и 160 для динамики.

Начальная интенсивность боли при поступлении в PACU, и титрируемая доза морфина определялась между полами и методами хирургического вмешательства с помощью тестов Mann - Whitney & Kruskall - Wallis . Различные модели тестировались с использованием log - likelihood ratio test для модели с группировкой, учитывая принцип экономии. Вследствие асимптотической природы конвергенции и тестов, консервативная величина в 0,01 была выбрана как статистически достоверная.

Рисунок 1. Фармакокинетическая-фармакодинамическая модель. Фармакокинетика описана как модель первого порядка у млекопитающих с пятью отделениями (отделения 1-5). Фармакодинамическая модель это расширение фармакокинетической модели с тремя отделениями эффекта, привязанных к концентрациям морфина, морфин-6-глюкуронида и морфин-3-глюкуронида (отделения 6, 7, 8 соответственно). k a это константа абсорбции уровня после в/м введения. k 24 и k 25 константы уровня метаболизма морфина в глюкурониды. Элиминация из каждого действующего отделения осуществляется через ke 0. Константа описывает статистически временную дистанцию между центральными и действующими отделениями. Так как концентрация в отделениях действия известна как scaling factor (масштабный коэффициент), авторы использовали Cpss50, статистическую концентрацию в центральном отделении, которая ведет к половине максимального действия, как нормализующий фактор: Cp/Cpss50 (methods & ref. 24). Окончательный эффект возникает при добавлении эффекта каждого препарата (морфин и агонисты M-6-G, антагонисты M-3-G) (Methods and Appendix, available online at http://www.anesthesia-analgesia.org/)

Результаты

Всего было определено 225, 226 и 216 временных концентраций для морфина, M-6-G, M-3-G соответственно (рис. 2). У 50 пациентов определено 450 показателей VAS . Демографические данные отображены в таблице 1. Авторы не исследовали значимую разницу в интенсивности первоначальной боли (VAS0) или титрируемой дозы между полами и методами операции. Авторы также не смогли получить значимое различие между возрастом пациентов и видом операции. Несмотря на ограниченное количество опорных точек (1,5 и 1,8 точки на субъект на структурный параметр в среднем для модели PK и PD соответственно), подгонка ( fitting ) была адекватной (рис. 3).

Рисунок 2. Определяемые концентрации морфина, M-6-G и M-3-G у каждого пациента.

Таблица 1. Демографические показатели у 50 пациентов.

Операция	Пол (м/ж)	Возраст (годы)	Вес (кг)	CRCL (мл/мин)	VAS (см)	Титруемая доза (мг)
Брюшная полость	6/6	54±19	75±14	81±27	10 (4,5-10)	15 (9-30)
Лодыжка	2/1	46±8	70±20	93±12	9 (8-10)	18 (9-21)
Плечо	5/4	57±8	69±20	84±32	7,5 (6-10)	15 (9-27)
Колено	6/3	52±22	69±17	87±32	10 (8-10)	21 (9-30)
Бедро	3/7	52±15	64±14	81±26	7,5 (7-10)	10,5 (6-30)
Позвоночник (дискэктомия)	3/5	41±4	68±13	91±14	8 (7-10)	12 (9-18)
Всего	25/25	51±15	69±17	85±26	8,5 (4,5-10)	12 (3-30)

 

Рисунок 3. Адекватность подгонки (показателей фармакокинетики (PK) – концентрация-время (слева) и фармакодинамика (PD) визуальная аналоговая шкала (VAS)-время (справа)). PK была моделирована как логарифм концентрации с методом первого порядка, а PD моделирована с условным методом.

Фармакокинетика

Слияние уровня клиренса креатинина и модели значительно улучшило подгонку (целевая функция уменьшилась с 124,8 до 92,05). Клиренс M-6-G и M-3-G из морфина составил 13,7 и 62,3 л/час, соответственно. Уровень клиренса M-6-G составил 12,7, 6,36 и 3,18 л/час у пациентов с CRCL 120, 60, 30 мл/час соответственно. Уровень клиренса M-3-G составил 6,85, 3,43, 1,71 л/час у пациентов с CRCL 120, 60, 30 мл/мин, соответственно (таблица 2). Другие ковариации не вошли в модель: масса тела, поверхность тела, возраст и пол не влияли на клиренс и объем.

Таблица 2. Параметры фармакокинетики и фармакодинамики.

	Структурный параметр (значение популяции)	95% доверительный интервал (Bootstrap)
Фармакокинетика
ka (h-1)	1,03 (23%)	0,832-2,3
CL (л/час)	102 (13%)	86,2-129
CLNON CLUCURO (л/час)	26,0 (фиксировано)	(фиксировано)
CLPERIPH (л/час)	101 (21%)	67,8-170
Vc (л)	14,2 (26%)	8,83-40,3
VPERIPH (л)	258 (18%)	231-759
VGLUCURO (л)	20,8 (17%)	10,4-23,9*
QR	4,54 (16%)	4,01-5,51
CLM-6-G (л/час)	уклон 0,106 (18%)†	0,069-0,134
CLM-6-G (л/час)	уклон 0,0571 (22%)†	0,0462-0,0683
Фармакодинамика
Ke0MOR (h-1)	0,418 (32%) T1/2 ke0m = 1,66 час	0,321-0,623
Ke0M-6-G (h-1 )	0,240 (40%) T1/2 ke0M-6-G = 2,89 ч	0,193-0,337
Ke0M-6-G (h-1 )	0,240 (40%) T1/2 ke0M-6-G = 2,89 ч	T1/2 ke0M-6-G = 2,89 ч
Cpss50 MOR (nM)	124 (20%)	105-168
Cpss50 M-6-G (nM)	12,8 (29%)	10,6-17,8
Cpss50 M-3-G (nM)‡	880 (84%)	610-2880

Структурные параметры – значение средней популяции с коэффициентом вариации Данные в скобках – проценты MOR – морфин, M-6-G – морфин-6-глюкуронид, M-3-G – морфин-3-глюкуронид, k a – константа уровня абсорбции после в/м введения, CL – общий клиренс ( MOR ), CLNON CLUCURO – клиренс неглюкуронидов (MOR), CLPERIPH – клиренс внутри отделений (MOR), Vc – объем центральных отделений, VPERIPH – объем периферических отделений ( MOR ), VGLUCURO – объем распределения (M-6-G и M-3-G), QR – уровень метаболической формации (M-3-G/M-6-G); CLM-6-G and CLM-3-G _ клиренс элиминации ( M -6- G and M -3- G , соответственно), Ke 0 – константа уровня перехода из центрального в периферическое отделение, Cpss 50 – концентрация в центральном отделении ведет к половине

Фармакодинамика

Модель с ингибированием M-3-G значительно улучшила подгонку (целевая функция уменьшилась с 856,1 до 749,9 когда к морфину было добавлено влияние M -6- G и до 698,1 когда к влиянию морфина и M-6-G было добавлено влияние M-3-G). M -3- G Cpss 50 (концентрация в центральном отделе ведет к уменьшению эффекта M-6-G и морфина на половину) составил 880 nM (таблица 2). Концентрация M-3-G в плазме была зафиксирована выше этого значения, как минимум 1 раз, у 13 из 50 пациентов (рис. 2). Не одна из ковариаций (пол, возраст, CRCL) не вошла в модель. Объединение показателей VAS 0 не улучшило подгонку. Невозможно было дифференцировать два метаболита для постоянной уровня переноса из центрального отделения до отделения эффекта (ke 0). Время полураспада (T1/2 ke0) M-6-G и M-3-G составило 2,89 часа, по сравнению с 1,66 часа у морфина. M-6- G Cpss 50 был в 9,7 раз ниже, чем Cpss 50 морфина (M-6-G был в 10 раз сильнее, чем морфин, но со значительной разницей между временем наступления эффекта). Параметры вариабельности для морфина и M-6-G Cpss50 были неопределяемыми. Коэффициент Хилла значительно не отличался от 2. Значительная отрицательная корреляция наблюдалась между показателями VAS и уровнем концентрации M-6-G/M-3-G через 4 часа после приема препарата (рис. 4).

Рисунок 4. Корреляция между уровнем концентрации M-6-G/M-3-G и VAS (данные через 4 часа после начала введения морфина, при окончании исследования). Несмотря на предполагаемую важность во временном промежутке между концентрацией метаболита плазме и его эффекта, ясно, что спустя несколько часов уровень коррелирует с подавлением боли.

Обсуждение

Основным выводом, полученным в ходе изучения PK-PD морфина в послеоперацонном периоде, является то, что антиноцицептивное действие определяется его собственными метаболитами. У таких пациентов с умеренным и тяжелым болевым синдромом ни возраст, ни вес, ни пол не влияют на кинетику или действие морфина. Почечная недостаточность приводит к снижению клиренса глюкуронидных метаболитов, тем самым усиливая их действие на морфин, как минимум, в первые часы после введения. M-6-G действует как агонист, а M-3-G как антагонист.

Кинетика морфина, которая была рассчитана по смешанному эффекту регрессии, схожа с описанной в литературе, либо на добровольцах (22, 23), либо на пациентах (4, 6). Фиксируя клиренс неглюкуронидов морфина, авторы смогли рассчитать метаболизм и клиренс M-6-G и M-3-G . Эти данные схожи с теми, которые уже опубликованы в литературе. Они были рассчитаны либо после биотрансформации морфина, либо после прямого применения метаболитов добровольцам или пациентам (4, 22, 23, 26). Показатели метаболического клиренса M-6-G и M-3-G из морфина были близки к ранее опубликованным (13,7 и 62,3 л/час, соответственно) (23). Как уже говорилось, клиренс обоих метаболитов снижен у пациентов с почечной недостаточностью. При сравнении с пациентами с идеальной функцией почек (CRCL = 120 мл/час), у пациентов с CRCL около 30 мл/час клиренс был ниже в 4 раза. Так как М-6-G в 10 раз сильнее морфина, пациенты с почечной недостаточностью входят в группу высокого риска по развитию дыхательной недостаточности. Риск является отсроченным, так как глюкурониды морфина проникают через гематоэнцефалический барьер с некоторой задержкой. Период полураспада для обоих метаболитов составил 2,89 часа, для морфина 1,66 часа. Однако время между инъекцией и действием должно учитываться как процесс биотрансформации (рис. 5).

Рисунок 5. Симуляция концентраций морфина (на верху), M-6-G (середина), M-3-G (внизу) после постоянной инфузии произвольной дозы в 10 мг морфина в течение 1 дня (0,42 мг/час) (слева) или после единичной болюсной дозы 10 мг (справа). Для симуляции использовались типичные средние параметры. Непрерывная линия обозначает концентрацию в центральном отделении (кровь), а пунктирная линия в отделении действия. T (Css50) и T (Ce50) – это время половины статистической концентрации в центральном отделении и отделении действия, соответственно. TMAX и ТMAX(Ce) – это время пиковых концентраций в отделениях (центральное и действие, соответственно). В верхних квадратах (морфин) представлены показатели VAS – толстая пунктирная линия. После в/в введения единичной болюсной дозы наблюдается быстрое снижение интенсивности болевого синдрома с последующим замедлением снижения (максимум через 4 часа).

Фармакодинамические параметры указывают на важную вариабельность между составляющими, которая отражает обычную вариабельность в интенсивности боли между пациентами и дозой морфина, необходимой для облегчения боли (таблица 2).

Слепые эксперименты показали, что морфин и M -6- G имеют сродство с обоими µ рецепторами (27). Поведенческие исследования на грызунах и исследования на добровольцах и пациентах показали большую разницу, в зависимости от условий экспериментов (16, 17, 27). У животных и пациентов, больных раком, которые получают M-6-G на протяжении длительного периода времени, M-6-G в 2-100 раз сильнее, чем морфин, а в случаях непродолжительного применения обеспечивают лишь слабый анальгетический эффект. У пациентов, которые получают M-6-G в качестве послеоперационного анальгетика, наблюдается недостаточный эффект при введении единичной дозы в 0,1 мг/кг (17) в конце операции. Тот же эффект наблюдается если морфин вводится в послеоперационном периоде самим пациентом в соотношении 1:1 (28). Морфин сильнее M-6-G только в первые 4 часа лечения. У наших пациентов, когда показатели VAS наносились на график в сравнении с уровнем концентрации M-6-G/M-3-G на 4 час после приема, наблюдалась значительная отрицательная корреляция (рис. 3). Это еще одна дополнительная причина думать о том, чтоM-6-G является важным фактором анальгезии. У пациентов с тяжелой послеоперационной болью, M-6-G был в 10 раз сильнее морфина (таблица 2), однако отмечалась важная задержка между введением и началом действия. Это объясняет тот факт, почему эффект M-6-G проявляется лишь через несколько часов после введения морфина (рис. 5). Это также объясняет отсроченный эффект морфина при приеме per os в послеоперационном периоде (29). Эффект развивается через 12 часов после приема (29).

После парентерального введения метаболизм осуществляется быстрее, по сравнению со скоростью проникновения через гематоэнцефалический барьер. Хотя медленное проникновение морфина было описано и раньше (4, 5), к данному феномену было обращено немного внимания. Переход через гематоэнцефалический барьер является ограниченным процессом, что может объяснять задержку развития дыхательной недостаточности на фоне почечной недостаточности и тот факт, что, несмотря на множественные исследования, эффект M-6-G остается весьма спорным.

Не возраст, не пол, не вес не улучшали фармакодинамическую модель. Однако это может объяснять небольшое количество пациентов, которые принимали участие в исследовании. Влияние возраст на морфин остается спорным вопросом. Macintyre & Jarvis (14) показали, что пожилым пациентам требуется меньше морфина, чем молодым в течение первых суток послеоперационного периода. Другие авторы не нашли корреляции между возрастом и дозой морфина, которую применяют в PACU (15, 30, 31), однако все они отмечают, что пожилым пациентам требуется меньше морфина при переводе в палату. Авторы данной статьи не смогли доказать данный факт. Также они не нашли влияние пола на интенсивность болевого синдрома или на потребность в морфине. Однако в литературе имеются данные о половом влиянии на интенсивность болевого синдрома и действие опиоидов (15, 32-34).

M-3-G является основным метаболитом морфина. Обычно его рассматривают как неактивную субстанцию, хотя исследования на животных и человеке показали его антианальгетический эффект и активность молекулы (35, 36). M-3-G вводился добровольцам лишь в двух исследованиях (37, 38). Особых выводов сделать нельзя, так как за исследуемыми наблюдали лишь 2 часа. Авторы показали, что M-3-G обладает антиноцицептивным эффектом. Это влияние умеренное и достигает максимума лишь через 9-18 часов после начала анальгезии (рис. 5). Однако это может быть важным в случаях с пациентами, которые недостаточно обезболены при переводе в палату. В таких случаях целесообразно применять другие препараты, например, фентанил.

В заключении можно сказать, что действие морфина, который используется в качестве анальгетика, определяется его собственными метаболитами. M-6-G является опиоидным агонистом, а M-3-G антагонистом. Оба плохо экскретируются у пациентов с почечной недостаточностью. Вследствие длительного промежутка времени от момента введения до начала действия, влияние метаболитов начинает проявляться с важной отсрочкой. С целью предотвращения дыхательной недостаточности у пациентов с почечной недостаточностью целесообразно применение других опиоидов, например, фентанила. Вследствие того, что может наблюдаться плохой анальгетический эффект из-за аккумуляции M-3-G через 1-2 дня после начала терапии, необходимо также предусмотреть переход на другие опиоиды, если существует подозрение на данных механизм недостаточности анальгезии.

Обновленный анестезиологический подход к легочной гипертензии

Пациенты с легочной гипертензией, которым планируется операция, входят в группу значительного риска по заболеваемости и смертности. Это приводит к трудной ситуации для анестезиолога, что требует обсуждения стратегии для минимизации влияния на таких пациентов. Недавние разработки позволили лучше понять патофизиологические механизмы данной патологии и помогли в развитии новых методов лечения. Ниже представлена работа по предоперационной оценке и оптимизации лечения. Начинается новый подход к терапии блокаторами кальциевых каналов, аналогами простациклина, антагонистами рецепторов к эндотелину и ингибиторами фосфодиэстеразы-5. Это вызывает несомненный интерес у анестезиологов. Ниже представлены стратегии по лечению острых эпизодов декомпенсированной легочной гипертензии во время операции. Будут обсуждены новые многообещающие методы лечения, включая ингаляционную терапию milrinone и аналогами простациклина во время операции.

Ключевые слова: анестезия ( anesthesia ), синдром Эйзенменгера ( Eisenmenger syndrome ), легочная гипертензия ( pulmonary hypertension )

 

Легочная гипертензия – это патологическое состояние, при котором наблюдается повышение давления в сосудистой сети легких. Данная патология состоит из группы заболеваний, в результате которых происходит повышение давление в легочной артерии, что приводит к недостаточности правых отделов сердца.

Термин легочная артериальная гипертензия ( pulmonary arterial hypertension - PAH ) отличается от легочной гипертензии и является подгруппой легочной гипертензии. РАН является легочной гипертензией при отсутствии четкой причины развития, хотя в последнее время описаны некоторые факторы риска развития РАН.

Нормальное среднее давление в легочной артерии составляет 8-20 мм рт. ст. в покое (1). При легочной гипертензии показатель давления превышает 25 мм рт. ст. в покое. Говоря о РАН, необходимо учитывать дополнительный гемодинамический критерий заклинивающего давления легочных капилляров в 15 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления ( pulmonary vascular resistance – PVR ), как минимум, 3 единицы Вуда (1 единица Вуда = 1 мм рт. ст. · мин^-1 = 80 дин · сек · см^-5 ) при отсутствии причины (2, 3).

Пациенты с легочной гипертензией, которым предстоит операция, входят в группу выраженного риска по периоперационной заболеваемости и смертности. При внесердечной операции частота смертности достигает 7% (4). Дыхательная недостаточность и недостаточность правых отделов сердца являются наиболее частыми причинами смерти.

Классификация

Клинически легочная гипертензия делится на группы заболеваний, которые обладают схожей патофизиологией, клиническими проявлениями и терапевтическими подходами.

Исторически, легочная гипертензия классифицировалась как первичная или вторичная легочная гипертензия, в зависимости от причины. Подобный подход был отменен, так как по клинической классификации термины РАН и non - PAH заменили первичную и вторичную легочную гипертензию. По современной классификации данная патология делится на 5 групп, по схожим патофизиологическим механизмам и методам лечения (таблица 1). Она была пересмотрена в 2008 году с учетом обновленной информации.

Таблица 1. Клиническая классификация легочной гипертензии (пересмотр 2008 года)

Группа 1: легочная артериальная гипертензия Идиопатическая легочная артериальная гипертензия Наследственная форма Лекарственная форма: четкая ассоциация с приемом fenfluramine, aminorex, dexfenfluramine; возможная ассоциация с приемом амфетаминов, кокаина, St John's wort Токсическая форма: отравление рапсовым маслом На фоне сопутствующей патологии: заболевания соединительной ткани, ВИЧ, портальная гипертензия, врожденные заболевания сердца, шистосомиаз, хроническая гемолитическая анемия Стойкая легочная гипертензия у новорожденных Окклюзионные заболевания вен легких и/или капиллярный легочный гемангиоматоз

Группа 2: легочная гипертензия вследствие патологии левых отделов сердца Систолическая дисфункция Диастолическая дисфункция Патология клапанов

Группа 3: легочная гипертензия вследствие заболеваний легких и/или гипоксии Хроническая обструктивная болезнь легких Интерстициальные заболевания легких Другие рестриктивные и обструктивные заболевания легких Нарушения дыхания во время сна Альвеолярная гиповентиляция Хроническое воздействие горных высот Аномалии развития

Группа 4: хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

Группа 5: легочная гипертензия с неясными мультифакторными механизмами Гематологические нарушения: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия Системные нарушения: саркоидоз, гистиоцитоз легочных клеток Лангерганса, лимфаангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит Метаболические нарушения: нарушения хранения запасов гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы Другие: сдавление опухолью, фиброзный медиастинит, хроническая почечная недостаточность, требующая диализа

Патогенез легочной артериальной гипертензии

В развитии РАН принимают участие множество патогенетических механизмов. Различные процессы приводят к выраженной клеточной пролиферации сосудов легких на фоне снижения апоптоза и преобладания вазоконстрикции и тромбообразования (6-10). Это ведет к уменьшению просвета сосудов.

На клеточном уровне, развитию РАН способствуют различные механизмы. Лучшее понимание этих механизмов привело к развитию новых терапевтических направлений по лечению.

У пациентов с РАН наблюдается снижение выработки и активности синтазы окиси азота эндотелия ( nitric oxide synthase – NOS ), что приводит к уменьшению выработки окиси азота эндотелия. В норме, окись азота стимулирует гуанилат циклазу с целью усиление выработки циклического гуанилат монофосфата ( cyclic guanylate monophosphate – cGMP ). cGMP является вторичным переносчиком, который уменьшает приток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры легочной артерии ( pulmonary arterial smooth muscle cells – PASMCs ) для поддержания состояния расслабления и ингибирования пролиферации. Под воздействием фосфодиэстеразы-5 (PDE-5) cGMP превращается в неактивную форму 5GMP . На фоне снижения выработки окиси азота у пациентов с РАН, уменьшается количество cGMP . Это приводит к спазму и пролиферации гладкой мускулатуры легочной артерии. К препаратам, которые действуют на данный процесс, относятся ингибиторы PDE 5. Они подавляют PDE 5, чтобы уменьшить распад cGMP и блокаторов кальциевых каналов, что приводит к уменьшению притока ионов кальция в PASMCs , что уменьшает кальций-зависимое сужение. Данный механизм является основой применения ингаляционных форм окиси азота при лечении острых эпизодов легочной гипертензии.

У пациентов с РАН наблюдается повышенная продукция и сниженный клиренс эндотелина-1 (ET-1) в сосудистой сети легких. ЕТ-1 является потенциальным вазоконстриктором и стимулирует пролиферацию PASMC . На данный патофизиологический механизм действуют антагонисты рецепторов к эндотелину.

Простациклин является сильным вазодилататором с антитромбоцитарной активацией и антипролиферативными свойствами. Выработка простациклинсинтазы снижена у пациентов с РАН, что ведет к дефициту простациклина. Это нарушает баланс между вазоконстрикцией, тромбозом и пролиферацией. Аналоги простациклина используются для лечения РАН с целью уменьшения этого дефицита.

Тригерные клетки пролиферации при травме эндотелия, медиаторы тромбоза и дисфункция тромбоцитов обеспечивают состояние тромбообразования. Для лечения данного механизма применяется терапия антикоагулянтом warfarin .

Исследования легочной гипертензии

Целью рабочей группы является подтвердить диагноз и установить причину легочной гипертензии. При наличии клинической картины данной патологии, наиболее подходящим методом исследования является эхокардиография.

Эхокардиография с Допплеровским исследованием позволяет оценить функцию правого желудочка, показатели давления и увеличения полостей сердца, подтвердить диагноз легочной гипертензии. Эхокардиография позволяет оценить любую кардиологическую причину легочной гипертензии, включая патология клапанов сердца, заболевания левых отделов сердца или врожденную патологию.

РАН является диагнозом исключения и необходимо исключить все возможные причины данной патологии, так как методы лечения сильно зависят именно от причины (рис. 1). Выполняются легочные функциональные тесты, исследования во сне, вентиляционно-перфузионное сканирование и определение серологических маркеров.

Рисунок 1. Тактика рабочей группы при подозрении на легочную гипертензию. CHD – врожденные заболевания сердца. РН – легочная гипертензия. RAE – увеличение правого предсердия. RV – правый желудочек. RVE – увеличение правого желудочка. RVSP – систолическое давление правого желудочка. VHD – заболевание клапанов сердца.

Если причину не удалось установить, то проводится катетеризация правых отделов сердца для подтверждения диагноза перед началом терапии.

Острые сосудорасширяющие тесты проводят параллельно с катетеризацией. При ответе на данный тест необходимо начать терапию блокаторами кальциевых каналов per os . Данная группа пациентов получают наиболее продолжительное положительное действие от лечения (11).

Предоперационная оценка и коррекция

При предоперационной оценке особое внимание обращается на причину легочной гипертензии, а также тяжесть и степень заболевания.

До операции необходимо обследовать пациента и установить причину (рис. 1). РАН не является распространенным заболеванием. Превалирует данная патология во Французской популяции – около 15 миллионов человек (12). У большинства пациентов, которым планируется оперативное лечение, легочная гипертензия развивается вследствие патологии сердца и легких или тромбоэмболии.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией

Пациентов с РАН необходимо обследовать на маркеры неудовлетворительного прогноза и степень прогрессирования заболевания. К этим маркерам относятся: признаки недостаточности правых отделов сердца, плохой функциональный статус, низкий сердечный индекс, высокое давление в правом предсердии, повышение уровня натриуретического пептида, значительная дисфункция правого желудочка и увеличение размеров правого желудочка по ЭХО (13). Необходимость операции необходимо пересмотреть при наличии данных факторов. Средняя выживаемость пациентов IV класса по NYHA составляет 6 месяцев. В таких случаях операцию можно выполнять только по экстренным показаниям (14).

Оптимизация состояния пациентов с РАН включает как общие моменты, так и поддержание специфической терапии. Желательно получить совет по ведению от специалиста по РАН, который лечит данного конкретного пациента. Хотя информации, полученной в ходе контролируемых клинических исследований по общим аспектам терапии, нет, следующие рекомендации основаны на данных неконтролируемых исследований и мнениях экспертов (15).

Рекомендуется оксигенотерапия для поддержания сатурации O₂ выше 90% для того, чтобы избежать гипоксической легочной вазоконстрикции. Диуретики показаны при признаках перегрузки правого желудочка. Применение антикоагулянтов под контролем МНО (целевые значения 1,5-2,5) рекомендуется при прогрессировании заболевания. При этом перед операцией может быть показана переходная терапия на гепарин.

Существуют 4 основных класса РАН-специфической терапии. Терапию данными препаратами необходимо продолжить в периоперационном периоде. Препараты и меры предосторожности в периоперационном периоде описаны ниже.

Блокаторы кальциевых каналов используется в подгруппе пациентов, которые остро реагируют на вазодилататоры. Около 10-20% пациентов с РАН демонстрируют сосудистую реакцию, и только половина пациентов хронически отвечают на данный тест (11, 16). Таким пациентам можно назначить nifedipine , amlodipine и diltiazem . Данные препараты не помогают пациентам, которые не отвечают на тест. Verapamil не используется вследствие его отрицательного инотропного эффекта. Во время периоперационного периода прием блокаторов кальциевых каналов необходимо возобновить как можно быстрее, если позволяют показатели системного кровяного давления. Если нет возможности энтерального приема препарата, то можно применять сублингвальные формы nifedipine . Также можно использовать другие группы сосудорасширяющих препаратов, например, аналоги простациклина.

Аналоги простациклина используется при РАН вследствие их сильного легочного сосудорасширяющего действия. У пациентов с РАН снижена выработка синтазы простациклина, что приводит к нарушению выработки простациклина. К применению одобрены epoprostenol , treprostenil и iloprost . Применение внутривенных форм epoprostenol (также известен как простациклин, PGI2, flolan ) наиболее доказано. Существуют данные, которые указывают на улучшение выживаемости при идиопатической РАН с улучшением функционального статуса и показателей гемодинамики (17, 18). Однако epoprostenol необходимо вводить внутривенно с определенным риском и большой стоимостью. Прекращение введения может привести к синдрому отмены, ухудшению течения легочной гипертензии и смерти. Для введения препарата treprostinil необходимо постоянное внутривенное или подкожное введение, а препарат iloprost применяется в виде аэрозоля и это требует частого введения.

Известно, что аналоги простациклина ингибируют агрегацию тромбоцитов. Данных о переносимости нейроаксиальной анестезии нет. Разумно не применять нейроаксиальную анестезию у пациентов, которые длительное время применяют аналоги простациклина, вследствие отсутствия убедительных доказательных данных.

Антагонисты рецепторов к эндотелину являются новой группой препаратов, которые блокируют рецепторы к эндотелину и уменьшают сосудосуживающее действие эндотелина-1 на сосудистую сеть легких. Пероральные формы bosentan и ambrisentan одобрены FDA в качестве препаратов для лечения РАН. На фоне приема bosentan наблюдается улучшение переносимости физических нагрузок и более позднее наступление декомпенсации (19). К побочным эффектам относятся: потенциальная тератогенность, гепатотоксичность и анемия. Таким образом, перед операцией необходим контроль показателей работы печени и уровня гемоглобина. Прямого действия на анестетики данные препараты не оказывают. Однако наблюдается действие на энзимы печение CYP3A и CYP2C9, что может нарушить действие препаратов, которые также связаны с этими энзимами. С другой стороны, применение препаратов, которые ингибируют CYP3A и CYP2C9 (amiodarone, erythromycin, diltiazem), приведет к увеличению уровня bosentan .

Ингибиторы PDE5 снижает разрушение cGMP , что приводит к вазодилатации. Sildanefil является селективным ингибитором PDE5 и одобрен при лечении РАН с целью улучшения симптоматики и функциональной емкости (20). Применение нитратов, которые также связаны с cGMP, необходимо избегать, так как они могут вызвать тяжелую гипотонию.

Пациенты с нелегочной артериальной гипертензией

Такие пациенты требуют оценки и активного лечения причины данной патологии.

Пациенты с заболеваниями дыхательной системы должны получать лечения для оптимизации функции дыхания, включая оксигенотерапию для поддержания сатурации более 90%. Рутинная РАН-специфическая терапия не показано пациентам с хроническими заболеваниями легких (21, 22).

Кардиологические пациенты должны иметь данные последнего осмотра с указанием необходимой терапии хронической сердечной недостаточности.

Недавно проводилась оценка необходимости назначение РАН-специфической терапии таким пациентам. Однако убедительных данных в необходимости подобной терапии нет.

Пациентам с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией требуется терапия антикоагулянтами с переходной терапией на гепарины в периоперационном периоде. Некоторым пациентам показано выполнение хирургической тромбэндартерэктомии, которая может значительно улучшить их состояние. Предварительные данные свидетельствуют о положительном влиянии РАН терапии, если операция невыполнима. Однако данные эти ненадежные (21).

Лечение во время операции

Цели для гемодинамики

1. Свести к минимуму и своевременно начать терапию при PVR

2. Поддерживать общее сосудистое сопротивление (SVR) для адекватной перфузии сердца

3. Мониторинг для диагностики декомпенсации правого желудочка

4. Ранее лечение декомпенсации работы правого желудочка с целью предотвращения летального исхода

Во время операции необходимо оптимизировать наполнение правого желудочка, контролировать легочное давление и поддерживать системное перфузионное давление. Необходимо учитывать патофизиологические нарушения со стороны легочной гипертензии во время общего обезболивания, чтобы достигнуть этих целей.

Важным фактором является поддержание адекватной преднагрузки и сократительной способности миокарда вследствие повышенной постнагрузки правого желудочка.

Синусовый ритм очень важен. Пациенты плохо переносят аритмии, так как предсердный компонент важен для адекватного наполнения правого желудочка. Поэтому кардиоверсию или лекарственная терапия должны проводиться незамедлительно.

Патологически повышается PVR, и селективные легочные вазодилататоры могут принести пользу.

Необходима адекватная системная перфузия для того, чтобы избежать ишемии правого желудочка. Большинство анестетиков снижают SVR, что требует активное лечение сосудосуживающими препаратами.

Мониторинг при легочной гипертензии

Основу мониторинга составляют инвазивный контроль кровяного давления и регулярная оценка газового состава крови.

Катетер в легочной артерии позволяет постоянно контролировать важные параметры, включая: артериальное легочное давление, заклинивающее давление легочных капилляров, SVR, PVR и сердечный выброс. Однако введение легочного катетера может привести к нарушениям ритма, что повышает риск тромбоза катетера.

Контроль давления в центральных венах является альтернативой, но не обеспечивает информацией по такому количеству показателей. Необходима клиническая оценка для решения вопроса об инвазивном мониторинге.

Минимально инвазивные мониторы сердечного ритма дают небольшую возможность получить дополнительную информацию. Пищеводный Допплеровский монитор основан на определении скорости аортального кровотока для определения сердечного выброса. Устройства по анализу пульсового контура основаны на том принципе, что систолическая часть волны артериального давления пропорциональна ударному объему. Эти мониторы позволяют определять снижение сердечного выброса, но не могут дать специфическую информацию о состоянии правых отделов сердца и статусе легочной сосудистой сети.

Интраоперационная чрезпищеводная и трансторакальная эхокардиография очень полезна для прямой оценки наполнения и сократительной способности правого и левого желудочков. Многие кардиологические анестезиологи и реаниматологи тренируются в использовании эхокардиографии и пользуются данным методом во время периоперационного периода.

Анестезиологическое пособие

Анестезиологическое пособие не должно провоцировать пусковые механизмы легочной вазоконстрикции, включая гипоксию, гиперкапнию, ацидоз и гипотермию. Данные состояния необходимо быстро и агрессивно купировать.

Учитывая практически отсутствие доказательной базы по выбору метода анестезии, техника пособия и выбор препаратов должны зависеть от целей гемодинамики и операции. Описано успешное применение местного и общего обезболивания (23).

При применении нейроаксиального обезболивания необходимо следить за функцией дыхания и поддерживать системное перфузионное давление для того, чтобы избежать развития ишемии правого желудочка. Рекомендуется выполнение эпидуральной анестезии с медленным титрованием, а не спинальной анестезии.

Что же касается общего обезболивания, то описана сбалансированная техника с применением высоких доз опиоидов с целью притупления сердечнососудистых реакций на стимулы. Высокие дозы опиоидов не обладают прямым действием на легочную сосудистую сеть, позволяют уменьшить дозу и снизить частоту побочных эффектов.

Рекомендуется применять небольшие дыхательные объемы с целью предупреждения перерастяжения (hyperinflation), низкие положительные и дыхательные объемы при вентиляции легких, чтобы уменьшить вероятность повышения PVR . Необходимо избегать развития гиперкапнии (24).

Лечение острой декомпенсированной легочной гипертензии

Данная стратегия рекомендуется на основании положительного влияния на гемодинамику, однако данных об исходе мало.

1. Агрессивное лечение гипоксии, гиперкапнии, ацидоза и гипотермии. Оксигенотерапия приводит к расширению сосудов легких и должна использоваться (25).

2. Болюсное введение растворов при снижении центрального венозного давления ниже 12- 15 мм рт. ст. Прекратить при отсутствии улучшений (26).

3. Начать инотропную поддержку для поддержки сократительной способности, особенно правого желудочка. Dobutamine и milrinone снижают PVR. Dobutamine является инотропом, который преимущественно действует на β1-адренергические рецепторы. Внутривенное введение dobutamine в дозе 2-μг/кг/мин повышает сократительную способность и снижает PVR . Сочетание с окисью азота улучшает сердечный индекс и снижает PVR (27). Однако влияние на периферические β1-адренорецепторы приводит к вазодилатации и может потребовать дополнительное введение вазопрессоров. Milrinone является селективным ингибитором PDE3. Он повышает сократительную способность миокарда и снижает PVR и SVR . Снижение PVR оказывает положительное воздействие и milrinone может применяться в сочетании с окисью азота и другими легочными вазодилататорами (28, 29). Однако его влияние на SVR может также потребовать введения вазопрессоров для борьбы с системной гипотонией. Нагрузочная доза milrinone составляет 50μг/кг в/в с последующим введением со скоростью 0,25-0,75 μг/кг/мин. Dopamine и adrenaline не являются препаратами первого выбора, но могут успешно применяться при системной гипотонии. На фоне применения dopamine значительного снижения PVR не наблюдается, а тахикардия на фоне применения препарата может привести к ишемии (30). Формально adrenaline не используется при легочной гипертензии и также может вызвать тахикардию. Levoismendan является новым inodilator и применяется при сердечной недостаточности. Он действует как кальциевый синтетайзер, повышая чувствительность миоцитов к кальцию, тем самым усиливая сократительную способность без повышения уровня внутриклеточного кальция. Данный препарат используется как альтернативный инотроп при сердечной недостаточности (31). Однако его роль при лечении легочной гипертензии еще не установлена. Различные исследования показывают разные результаты (32, 33).

4. Начать терапию для расширения сосудов легких. Ингаляционная форма окиси азота (iNO) стимулирует гуанилат циклазу, что повышает уровень cGMP и приводит к вазодилатации. Для уменьшения легочной гипертензии и улучшения сердечного индекса iNO применяется в дозе 20-40 ppm (34, 35). Он не обладает системным сосудорасширяющим действием и быстро инактивируется. Для уменьшения легочной гипертензии также используются ингаляционный простациклин и iloprost (аналог простациклина), которые стимулируют цАМФ и вызывают вазодилатацию (36-39). Ингаляционный простациклин может вводитсья с помощью системы небулайзера в дыхательный сегмент контура. По литературным данным дозировка варьируется. Обычно проводится постоянная терапия через небулайзер 0,2-0,3 мл/мин 10-20 µг/мл простациклина, что создает режим дозирования 30-40 нг/кг/мин. Стартовая доза внутривенной формы epoprostenol составляет 1-2 нг/кг/мин с последующим повышением на 1-2 нг/кг/мин каждые 15 минут. Системная гипотония может ограничить применение данного препарата. Ингаляционная форма milrinone через небулайзер является селективным легочным вазодилататором. Путь введения может уменьшить системное воздействие. Данные небольших исследований показывают многообещающие результаты по применению, а комбинация с ингаляционными аналогами простациклина может усиливать эффект (40, 41). Обычно применяется 1 мг/мл milrinone через небулайзер сл скоростью 0,2-0,3 мл/мин в течение 10-20 минут.

5. Поддерживать системное давление. Норадреналин действует на адренорецепторы, с преобладанием α1-сосудосуживающим действием. Он повышает и PVR, и SVR у пациентов с легочной гипертензией и поддерживает сердечный выброс. В основном, он используется для терапии системной гипотонии (42). Вазопрессин действует через V1 рецепторы, вызывая сужение сосудов, и используется как альтернативный вазопрессор при септическом шоке. В экспериментальных условиях, он приводит к легочной вазодилатации и системной вазоконстрикции. Однако это положительное влияние не всегда наблюдается в клинической практике (43). Его роль в лечении легочной гипертензии еще не установлена, но описание некоторых случаев указывают на успешное применение для поддержания SVR (44, 45).

6. Если ничего не помогает, то можно попытаться использовать устройство для работы правого желудочка (right ventricular assist device – RVAD) или аортальную баллонную помпу (intraaortic balloon pump – IABP). RVAD помогает когда недостаточность правых отделов сердца развивается вторично недостаточности левых отделов сердца (46). IABP улучшает перфузионное давление миокарда и улучшает взаимодействие желудочков. Данное устройство может быть полезным в некоторых случаях (47, 48).

Пациенты с синдромом Эйзенменгера

Синдром Эйзенменгера отражает любое состояние, при котором тяжелая легочная гипертензия приводит к инверсии сброса крови слева направо или двойному направлению кровотока, что приводит к длительному соединению между системным и легочным кровотоком (49).

Раньше, при синдроме Эйзенменгера проводилась поддерживающая терапия, с единичными подходящими случаями для пересадки сердца и легких. Недавние небольшие исследования показали успешные результаты по лечению, лежащей в основе данной патологии, РАН. На фоне применения антагониста рецепторов к эндотелину (bosentan), ингибитора PDE5 (sildanefil) и аналогов простациклина наблюдались улучшения гемодинамики и переносимости физических нагрузок (50-52).

При оказании анестезиологического пособия пациентам с синдромом Эйзенменгера может наблюдаться повышение PVR или снижение SVR, что приведет к большему сбросу крови слева направо с последующей гипоксемией. Необходимо корректировать SVR.

Существует мало доказательств влияния легочных вазодилататоров. У некоторых пациентов с синдромом Эйзенменгера может сохраняться элемент сосудистой реакции и есть описания успешного применения легочных вазодилататоров. Во время операции необходимо избегать развития легочной гипертензии. Для этого могут использоваться iNO . Необходимо избегать чрезмерного применения сосудосуживающих препаратов или внезапного повышения SVR . Повышение сброса крови слева направо может привести к недостаточности правых отделов сердца.

Существует риска парадоксальной эмболии, о чем должны помнить анестезиолог и хирург. Повышенная вязкость крови вследствие полицетемии (как следствие гипоксии) требует тщательной оценки баланса жидкости и благоразумной гемодилюции.

Послеоперационный уход

Такие пациенты требуют тщательного мониторинга в послеоперационном периоде. Стратегии, которые четко выполнялись во время операции, должны быть продолжены в послеоперационном периоде. Необходимо избегать развитие гипоксии, гиперкапнии, ацидоза и гипотермии. Обязательным является адекватное обезболивание с целью профилактики катехоламиновой вазоконстрикции. Легочные вазодилататоры, которые применялись во время операции, должны постепенно отменяться. Возможен «ребаунд-эффект» в течение этого периода времени.

Заключение

Такие пациенты создают трудную для лечения популяцию с высокой частотой заболеваемости и смертности, особенно на фоне анестезии и операции. Однако с последними улучшениями методов лечения и мониторинга, данная ситуация может измениться к лучшему.

Предоперационная подготовка и премедикация

Подготовка педиатрического пациента к операции может быть сложным процессом из-за многих индивидуальных особенностей.^{4, 36, 38} Подготовка начинается прежде, чем пациенты у видят анестезиолога, потому что они будут узнавать об опасностях операции от хирурга. Коллеги – хирурги и вспомогательный персонал могут помочь в уменьшении страха родителей, гарантируя их, что их ребенок получит лучшее из возможных анестезиологическое пособие. Анестезиолог может в первый раз встретиться с ребенком при дооперационном осмотре за неделю или две перед плановой операцией или утром в день операции . Во все большем количестве стран, пытающихся уменьшить затраты здравоохранения может отводиться только несколько минут, чтобы взять интервью и оценить семью и ребенка. Было продемонстрировано значение использования дооперационных обходов госпиталя, образовательных видео и брошюр в уменьшении беспокойства пациентов и их матерей . ⁵⁴ Ознакомительные обходы производят особое впечатление на детей старше 6 лет.⁵¹ Особенно беспокоятся родители детей младше 1 г. впервые подвергающиеся операции. 66

В США приблизительно 80 % педиатрических хирургических операций выполнены на амбулаторной базе или на обычной базе в режиме ‘хирургии одного дня'. Хотя данный подход эффективен в плане затрат, этот сокращенный процесс ограничивает время, в течение которого анестезиолог должен оценить ребенка. Скрининговые клиники помогают в подготовке оценки основных медицинских условий (эпилептиформные расстройства, астма, диабет, серьезные кардиологические, легочные, почечные, печеночные, неврологические, метаболические или гематопоэтические проблемы). Дооперационное общение по телефону имеет большое значение в помощи установлению, страдает ли ребенок от острой инфекции верхних дыхательных путей (URTI), которая гарантирует отсрочку рекомендованной процедуры.⁹¹ Отмена вследствие URTI вызывает экономические потери из-за необходимости перерыва в работе родителей, их приходится вызывать к ребенку больницу только для того, чтобы узнать, что операция отменена. Телефонный звонок на день раньше позволяет избежать этой проблемы.

Опрос до анестезии

Важно понять, что все члены семьи переносят анестезию и хирургическую операцию, в том смысле, что чувство страха родителей будет передано ребенку. Дети, которые видят расстроенных родителей, станут расстроенными, потому что они понимают, что нечто 'ужасное' должно случиться с ними. Поэтому, для анестезиолога важно подойти к этой задаче в очень открытом образе и гарантировать ощущение ребенка, что он - центр внимания. Один из самых важных факторов в уменьшении беспокойства ребенка – направление центра внимания на него. Я полагаю, что для анестезиолога важно сказать «привет» сначала ребенку, а не родителям. Это означает, что ребенок немедленно получает сообщение о том, что он самый важный, более важный, чем его родители.

Я вообще представляюсь как «доктор Чарли» и спрашиваю ребенка, знает ли он, кто такой анестезиолог? После этого я объясняю ему, что «анестезиолог - добрый доктор, который даст тебе немного лекарства, вдыхаемого или внутривенного чтобы «спать» во время операции». Я объясняю, что сон вызванный анестезией отличается от сна дома. «Дома, если я буду трясти тебя, то ты проснешься. В операционной, независимо от того, что мы делаем с тобой, ты ничего не будешь чувствовать, что-нибудь помнить или просыпаться во время операции. В конце я прекращу введение лекарства, ты будешь дышать и проснешься, и затем ты вернешься к своим родителям».

Дети испытывают те же самые страхи, как и взрослые; просто они неспособны их также ясно формулировать. Жизненно важным является необходимость объяснять вещи в образах, которые могут понять дети. Если используются такие фразы, как «ты будешь спать», важно, чтобы ребенок точно понимал, что это означает и он не путает это с тем, что случилось с его домашним животным, к которому был вызван ветеринар и которое никогда не просыпалось, потому что это было «оно заснуло».

Анестезиолог должен просмотреть медицинские карты пациентов прежде, чем говорить с семейством, чтобы иметь элементарные знания о медицинском и хирургическом прошлом ребенка. В частности, важно искать предшествующую реакцию пациента на премедикацию, трудности с в/в доступом, трудности с интубацией или проблемы с д ыхательными путями. После назначения к ребенку, анестезиолог должен получить историю болезни. Во время разговора с родителями, могут быть разъяснены дальнейшие беспокоящие проблемы, такие, как необходимость премедикации, анамнез послеоперационной рвоты или других проблем, связанных с анестезией. В течение этого периода анестезиолог знакомится с реакциями ребенка на него, его родителей и на больничную обстановку, и решает, требует ли ребенок премедикации.

Врачебный осмотр педиатрического пациента - осмотр «благоприятных возможностей». Если ребенок счастлив и не кричит, это время для аускультации сердца и легких и мягкой пальпации брюшной полости. Если ребенок кричит, то это момент, чтобы исследовать ротоглотку ребенка, в частности на предмет шатающихся зубов, больших миндалин или аномальной формы ротоглотки и нижней челюсти.

Анестезиолог должен также определить, будет ли выгодным сопровождение ребенка родителем в операционную во время индукции. В эти дни повышенная информированность родителей, присутствующих на индукции, может в некоторых случаях оказать равную поддержку родителям и ребенку.⁴⁴ Географические различия в практике варьируют.^{49, 77} Для некоторых детей, наличие родителей полностью избавляет от необходимости премедикации; некоторые родители расстроены этим процессом.^45,116 Я нахожу парентеральное назначение препаратов очень полезным, и большинство родителей благодарно за позволение находиться с ребенком во время индукции.^{44, 103} Если один из родителей должен присутствовать во время индукции, жизненно важной является подготовка родителей к тому, что они будут наблюдать, чтобы они были менее напуганы. Я вообще выполняю четыре пункта:

1. « Поскольку Ваш ребенок засыпает, его/ее ушки могут скручиваться. Это случается с нами всеми, когда мы засыпаем, но мы этого не видим. Это - нормально, поэтому я не хочу, чтобы Вы были напуганы этим».

2. « Ваш ребенок может производить горлом некоторые шумы, поскольку он/она заснул; это - нормально, поэтому я не хочу, чтобы Вы волновались об этом, если Вы это услышите».

3. « Поскольку Ваш ребенок засыпает, вдыхая медикаменты, он/она может двигать руками, ногами или головой из стороны в сторону; он/она может также попытаться сесть или озираться вокруг. Это называют возбуждением и указывает, что фактически Ваш ребенок успешно засыпает. Даже при том, что Ваш ребенок может казаться бодрствующим, он про это ничего не вспомнит».

4. «Если случится что-то непредвиденное, мы попросим, чтобы Вы оставили помещение и мы будем говорить с Вами после решения проблемы».

Если я планирую снотворную индукцию в анестезию гипнотиками, я объясняю далее одному из родителей, что я буду рассказывать их ребенку историю и попрошу, чтобы он меня не прерывал, потому что она спланирована так, чтобы отвлечь ребенка. Назначение премедикации и разрешения родителям сопровождать ребенка в операционную является другим методом выбора. Одно исследование показало эффективность премедикации в комбинации с присутствием родителей во время индукции.³³

В это время ­ должен быть предусмотрен путь введения лекарственного препарата , если анестезиолог решил, что пациент требует премедикации, (то есть пероральный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, интраназальный или сублингвальный). Выбор лекарственного препарата и пути введения – определяется лучше всего собственным опытом. В Северной Америке самая распространенная премедикация - пероральный мидазолам, применяемый за 10-30 минут до запланированной индукции.⁵⁰

Анестезиолог должен описать членам семьи методы лечения послеоперационной боли: каудальная анестезия методом однократной инъекции или продленная каудальная анестезия, использование в/в опиоидов, ректально применяемые аналгетики средства и/или контролируемая пациентом аналгезия. Если ребенку требуется интенсивная терапия и/или дополнительный контроль после операции кроме рутинного, это должно быть обсуждено. В это же время членам семьи описать такие вопросы, как установка магистральной линии, центральной венозной линии, введение мочевого катетера, назогастрального зонда, необходимость ­послеоперационной интубации и вентиляции, и т.д. Если у ребенка в анамнезе есть морская болезнь или рвота после анестезии, родители/ребенок должны получить гарантии, что будет проводиться лечение, чтобы заблокировать эти реакции, но что 100%-ая эффективность лечения не может быть гарантирована. Если в палате послеоперационного пробуждения допускается присутствие родителей, им нужно сообщить, что их допустят к ребенку после того, как его состояние станет стабильным и активным.

В США часто существует некоторая путаница между понятиями «врач-анестезиолог» и «медсестра- анестезист». Я полагаю, что для анестезиологов очень важно подчеркнуть правильно нашу роль как врачей; точно так же, как хирург ответственен за операцию, мы ответственны за безопасность их ребенка, и мы позволяем хирургам выполнить операцию. Я подчеркиваю, что моя исключительная ответственность в качестве главы команды, проводящей анестезию, состоит в том, чтобы обеспечить хорошее наблюдение за ребенком, чтобы ребенок находился в безопасности и не чувствовал боли в течение и после операции. Я описываю каждый монитор, к которому ребенок будет подключен, и его функции. Если ребенок достаточно большой и изучал углекислый газ в школе, я объясняю ему о мониторировании углекислого газа. В операционной я показываю ему форму волны капнографа, когда он дышит через маску. Иногда я объясняю, как функционирует пульсоксиметр. Семья и ребенок еще больше понимают, что обеспечивается особое специальное наблюдение, чтобы гарантировать безопасность ребенку, уменьшается беспокойство, которое они испытывают. Это, в свою очередь, уменьшит страх ребенка.

Непосредственно перед тем, как закончить дооперационный осмотр и опрос ребенка, я гарантирую ему еще раз, что он ничего не будет чувствовать, он ничего не будет помнить, он не проснется во время операции, но он проснется в конце операции и вернется к родителям.

Ограничение приема пищи

Адекватное ограничение пищи перед индукцией анестезии - другая важная проблема в подготовке педиатрического пациента.¹⁷ К счастью, несколько исследований ­ подтвердили, что прозрачная жидкость быстро эвакуируется из желудка (рис. 1).⁴⁸

Рис. 1 Опорожнение желудка от физиологического раствора (прозрачная жидкость) у нормальных здоровых взрослых. Отмечено, что период полувыведения распада прозрачной жидкости составляет приблизительно 15 мин. B = Baseline . (Данные от Охоты и MacDonald.48)

Остаточный желудочный объем у детей, которые не были ограничены в приеме прозрачных напитков вплоть до 2 часов до начала индукции не будет отличаться или сможет даже быть меньшим, чем у детей, которые ничего не получали накануне вечером. Поэтому, нет никакой необходимости в длительном ограничении пищи в обязательном порядке перед хирургическими операциями у педиатрических пациентов. В результате этих исследований большинство педиатрических учреждений изменило период ограничения приема прозрачных напитков. Однако, еще существуют некоторые противоречия относительно приема грудного молока, молока, молочной смеси или твёрдой пищи детьми младше 6 месяцев. Причина для противоречий относительно грудного молока - то, что его состав зависит от времени дня и диеты матери ; чем больше мать принимает пищи, тем больше жирность грудного молока и поэтому медленнее переваривание пищи.⁸¹ По крайней мере одно исследование продемонстрировало, что повреждение легких , вызванное грудным молоком аналогично повреждению, вызванному молочной смесью. 83 Вообще, для младенцев младше 6 месяцев, я прошу 4 часового ограничения в приеме молочной пищи, молока, молочной смеси и твердой пищи, но только 2 часового ограничения в приеме прозрачных (то есть яблочного сока или сладкой воды). Для детей старше 6 месяцев я прошу ограничения в приеме молока, молочной смеси, молочной или твердой пищи в течении 6 часов, но ребенок может принимать прозрачную жидкость до 3 часов перед операцией (Таблица 1).

Таблица 1 Ограничение пищи (NPO), руководящие принципы для детей и взрослых

Возраст	Время ограничения в пище (час)
	Твердая пища	Прозрачная жидкость
< 6 месяцев	4	2
6-36 месяцев	6	3
>36 месяцев	8	4

В действительности, я чувствую комфорт по истечении 2 часов; однако, рекомендуя 3-часовое воздержание от приема пищи, при возникновении изменении в хирургическом плане, остальная часть плана не должна быть отсрочена, поскольку последующий случай может быть сдвинут на 1 час. Некоторые врачи считают, что дети старше 3 лет требуют более длинного периода ограничения пищи; это - 8 часов ограничения в приеме молочной и твердой и 3-часового ограничения для прозрачных напитков. Этот либеральный быстрый план позволяет проводить индукцию анестезии детям, которые не являются гиповолемичными из-за чрезмерного периода ограничения в приеме пищи.¹⁷ Более либеральное отношение к пероральному приему жидкости, также, вероятно, снижает частоту возникновения дооперационной ­гипогликемии и гипотензии после ингаляционной индукции анестезии, хотя это не было адекватно изучено. Конечно повысилась удовлетворенность родителей и пациентов.

Лабораторные исследования

В Северной Америке произошло драматическое изменение требований критериев дооперационных скриннинговых тестов.^90,91,101 Это - результат усилий по снижению стоимости и исследований, которые продемонстрировали, что издержки не обосновывают незначительную прибыль. В прошлом эта программа требовала дооперационного исследования гемоглобина и анализа мочи всем детям, подвергающимся операциям. Из-за появления иной медицинской информации, которая была направлена ­ против стоимости выполнения этих критериев в дополнение к дискомфорту ребенка, для большинства операций не требуется скриннинговое определение гемоглобина всем подряд. Очень редко требуется анализ мочи. Однако, если что-нибудь в анамнезе ребенка позволяет предположить возможность анемии или проблем с мочевыводящими путями, то оба эти критерия должны быть выполнены. Есть некоторые исключения: это дети в возрасте 6 месяцев и младше, у которых ожидаема физиологическая анемия небольшой степени. В этой группе должна быть определена концентрация гемоглобина так, чтобы анестезиолог и хирург знали базовое значение. Если ребенок недоношенный, этот анализ имеет еще большее значение из-за очевидной зависимости между анемией (гематокрит <30 %) и более высокой частотой остановки дыхания, даже спустя некоторое время после родов (до 60 недель постконцептуального возраст).^19,128 Детям с известной или подозреваемой алиментарной анемией, почечной недостаточностью или клинически значимым сердечным или легочным заболеванием также будет полезно дооперационное обследование.

Дети, у которых существует вероятность серповидноклеточной анемии или другой гемоглобинопатии также должны быть обследованы. Эти пациенты должны подвергнуться по крайней мере осмотру мазка крови, если они не были обследованы ранее.^96,110 Если скриннинговый мазок положительный, а операция плановая, ребенку должен быть проведен электрофорез гемоглобина, чтобы определить точную патологию, и, при необходимости, консультация гематолога. Если результаты предыдущего теста известны, нет необходимости в повторении исследования.

Если во время операции ожидается значительная кровопотеря, ребенку нужно определить группу и провести тесты на совместимость, в этих случаях разумно определять гемоглобин во время операции.¹¹⁰ В некоторых учреждениях, это производится в день операции; кровь можно послать на определение во время введения в/в катетера после индукции анестезии. Однако, если у ребенку ранее производились трансфузии, это может быть не выполнимым, поскольку существует высокая вероятность встретить трудности при проверке совместимости крови донора и реципиента.

Назначение анестезии и согласие на основе полной информированности

Как только была получена история болезни пациента, выполнен физикальный осмотр, в особенности направленный на оценку дыхательных путей, предыдущих записей врачей и случаев анестезий и ребенок был оценен с медицинской точки зрения, анестезиолог может назначить индивидуальную анестезию для пациента. Я подчеркиваю семье, что я - врач, и я фактически выписываю «их ребенку рецепт на анестезию». Так же, как педиатр или терапевт выписали бы рецепт на антибиотик, чтобы лечить фарингит, я выписываю рецепт на анестезию их ребенку.

В это время определяется потребность в премедикации и типе индукции (ингаляционная, в/в, в/м), наиболее подходящие этому специфическому пациенту. Я объясняю родителям (и ребенку, если он достаточно взрослый), что мои анестезиологические назначения определяются безопасностью ребенка и потребностями хирурга, и подчеркиваю, что мой выбор препаратов - вдумчивый выбор, основанный на этих данных. Если родители спрашивают о рисках анестезии, правильнее будет вместо детализированного описания осложненного течения и летальности, объяснить, что риск анестезии напрямую связан с исходным состоянием пациента. Я говорю им: «Если есть проблемы с сердцем, легкими, печенью, почками, кровью пациента или какая-либо врожденная медицинская патология, риск анестезии может быть повышен. Для Вашего ребенка проблемой является « X , Y , Z »» . Я объясняю к ним, как задачи « X , Y , Z » (например астма, серьезные заболевания или анемия) могут влиять на мой выбор анестетиков и увеличить риск анестезии. Тогда я говорю им: «Тот факт, что я знаю об этой (этих) медицинской проблеме (проблемах) загодя, делает легче мою работу и повышает безопасность Вашего ребенка, потому что я могу изменить свои анестезиологические назначения согласно потребностям Вашего ребенка». Если они хотят дальнейшей детализации, я объясняю, что риск смерти от анестезии для здорового ребенка приблизительно 1:200 000-400 000 анестезий, но эти цифры значительно изменяются в сторону увеличения при различной врожденной патологии. 26 Я считаю, что большинство родителей удовлетворяется данной общей информацией и, обычно, не просит детализации о частоте возникновения анестезиологических осложнений. Некоторые исследования доказали, что родители желают знать эти детали, но я предпочитаю не останавливаться на них, если об этом не спрашивают.^52,120 В есь этот процесс - часть информированного согласия.¹²⁰ Некоторые родители очень доверчивы и полностью полагаются на работников здравоохранения, в то время как другие менее доверчивы и запрашивают больше информации, чтобы компетентно оценить анезиологическо-хирургическую квалификацию. Именно мое убеждение, что большее количество информации, данной родителям, об используемом мониторинге вместе с гарантией, что их ребенку будет комфортно и не будет больно и что моя единственная ответственность состоит в том, чтобы заботиться об их ребенке, приводит к меньшему беспокойству родителей.

Я, как правило, заканчиваю свой дооперационный осмотр и процесс получения согласия следующими замечаниями: «Это все, что я собираюсь сделать, чтобы тщательно заботиться о Вашем ребенке сегодня. Я собираюсь установить стетоскоп на грудной клетке Вашего ребенка, таким образом я могу непрерывно слушать его дыхание и сердцебиение. Я собираюсь приклеить небольшие липкие подушки на плечи и бок, таким образом я могу наблюдать частоту сердцебиений на мониторе (ЭКГ). Я собираюсь измерить кровяное давление так же, как мы делаем у взрослых. Я собираюсь временно надеть небольшое устройство на палец, которое позволит мне знать количество кислорода в крови во время анестезии и в периоде восстановления. Я собираюсь измерять кислород, входящий в мой аппарат, чтобы знать, что кислорода достаточно. Я также буду измерять углекислый газ, выдыхаемый Вашим ребенком, чтобы точно знать, что постоянно происходит с дыханием. Я также собираюсь измерять концентрацию наркозных газов, которые вдыхает Ваш ребенок. Это будет гарантировать, что Ваш ребенок получает достаточное количество кислорода и анестетиков. После того, как Ваш ребенок заснет, я установлю в/в катетер в руку или ногу, чтобы у меня была возможность введения любых препаратов, которые могут быть необходимы, а также восполнения жидкости, теряемой во время операции. После того, как Ваш ребенок заснет, я введу специальную трубку в дыхательное горло, чтобы гарантировать, что не будет затруднений с получением кислорода. Трубка будет удалена прежде, чем Ваш ребенок проснется, но у него или ее могут сохраняться боль в горле или осиплость голоса некоторое время после анестезии».

Если у ребенка в анамнезе был круп, я сообщаю родителям, что при пробуждении существует потенциальная опасность развития крупа, вызванного дыхательной трубкой. Тогда я заканчиваю получение согласия на основе полной информации следующим: «Таким образом, я напоминаю Вам, что всегда существует риск при анестезии, операции, получении любого лечения или даже переходе улицы. По этой причине, мы будем тщательно наблюдать за Вашим ребенком, используя все мониторами, которые я описал так, чтобы, если что-то случится, мы диагностировали проблему и начали лечить ее сразу же. У нас большой опыт лечения детей, и мы обеспечим для Вашего ребенка лучшее и самую безопасное из возможных лечение».

Премедикация: лекарственные препараты и пути введения

В общем, почти каждый режим премедикации успешен у 80 % и терпит неудачу приблизительно у 20 % педиатрических пациентов. Однако, есть некоторые категории препаратов, которые опробованы и лучше переносились педиатрическими пациентами. Педиатрические анестезиологи были новаторами в путях введения лекарственных средств (Таблица 2).

Таблица 2. Режимы дозирования препаратов, используемых для седации – премедикации в педиатрии.

Препарат	Путь введения	Доза ( мг кг –1 )
Бензодиазепины
Диазепам	Орально	0.1–0.3
	В/в	0.1–0.3
	В/м	( не рекомендуется )
	Ректально	0.2–0.3
Мидазолам	Орально	0.25–0.75
	В/в	0.05–0.15
	В/м	0.05–0.15
	Ректально	0.5–1.0
	Назально	0.2–0.3 ( не рекомендуется )
	Сублингвально	0.2–0.3
Опиоиды
Морфин	Орально	0.2–0.5
	В/в	0.05–0.2
	В/м	0.1–0.2
	Ректально	( не рекомендуется )
Меперидин	Орально	1–2
	В/в	0.5–2.0
	В/м	1–2
	Ректально	( не рекомендуется )
Фентанил	Орально	0.005–0.015 (5–15 мг )
	В/в	0.001–0.003 (1–3 мг кг –1 с увеличением до 0.25–0.5 мг кг –1 )
Кетамин	Орально	4–6
	В/в	0.5–2.0
	В/м	1–2 (5–10 для кардиологической хирургии)
	Ректально	3–10
	Назально	4–6

Орально-желудочный/сублингвальный/ орально-трансмукозальный

Оральный мидазолам и оральный кетамин получили широко распространение при использовании как препараты для премедикации у детей. ^{3,6,13,21,41,63,65,67,73,78,89,106,122}

Обычно используемая доза орального мидазолама составляет 0.5-0.75 мг кг^-1 при максимальной дозе 15-20 мг. Эта доза позволяет получить удовлетворительно седатированного ребенка приблизительно через 10-15 минут, с пиковым эффектом приблизительно через 20-30 минут, с минимальной задержкой восстановления даже при кратковременных процедурах. Важно принять во внимание, что препараты, ингибирующие изоферменты цитохрома p3A , такие как эритромицин, дилтиазем, верапамил, итраконазол, ранитидин, циметидин и виноградный сок, могут заметно изменить метаболизм препарата и в результате привести к длительному седативному эффекту, который будет выше соответствующей плазменной концентрации мидазолама.⁸⁵ Пациенты, получающие эти лекарства должны получать более низкую дозу орального мидазолама; другие препараты, не участвующие в ингибировании ферментов или получить лекарственное средство в/в или в/м. Главный недостаток орального мидазолама – горький вкус. Использовалось несколько приемов для маскировки горького вкуса, таких как комбинация мидазолама с малиновым или шоколадным сиропом, параоксиацетанилидом или другими добавками. Эта потребность возникла в связи с отсутствием коммерческих форм; однако, коммерческая форма должна быть доступной со следующего года. Мультицентровое исследование, сравнивающее три дозы мидазолама (0.25, 0.5 и 1.0 мг кг^-1 до 20 мг), нашло, что все три дозы были эффективны для седативного и анксиолитического эффекта, но что более быстрое начало развивалось при применении доз 0.5 и 1.0 мг кг^-1.¹¹¹ Интересная часть этого исследования - то, что доза в 0.25 мг кг^-1 имела равную эффективность с более высокими дозами при изучении почти 400 пациентов.

Пероральный кетамин 3-10 мг кг^-1 в сопровождении 0.02-0.04 мг кг^-1 атропина также успешно использовался как препарат для премедикации у детей, результат наблюдался у спокойного ребенка в пределах 10-15 минут после введения.^{3,13,41,65,106,122} Не известно, встречаются ли сновидения при пероральном применении кетамина. Хотя большие дозы приводят к успеху чаще, частота развития неблагоприятных явлений, таких как рвота, также возрастает.¹⁰⁶ Некоторые врачи комбинируют п ероральный кетамин в дозе 3-6 мг кг^-1 с пероральным мидазоламом в дозе 0.25-0.5 мг кг^-1 с целью обеспечения более глубокой глубины седативного эффекта. Важно включать антисаливационные препараты (0.02 мг кг^-1 атропина) при применении кетамина, чтобы снизить потенциальную опасность развития ларингоспазма, вызванного повышенной секрецией.³⁴

По другой методике, мидазолам для в/в введения, ­ применяется сублингвально.⁵⁵ Слизистая оболочка ротовой полости имеет большую абсорбирующую сосудистую поверхность, которая сопровождается быстрым поглощением препарата, сопоставимым по скорости с таковым при интраназальном введении препарата. Интересно, что частота различных расстройств у детей намного ниже при сублингвальном применении препаратов по сравнению с интраназальным.

Трансмукозальный цитрат фентанила для перорального применения (то есть фентанил Oralet ), обеспечивает единственную возможность назначения препарата с использованием хорошей абсорбции со слизистой оболочки полости рта.^{25,28,31,35,75} Oralet - первый опиоид, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для премедикации у детей; это - скорее ирония, т. к. неизвестно, сколько миллионов детей получило премедикацию опиоидами перед операцией.¹⁶ К сожалению, большинство фармацевтических компаний не поддержало педиатрическое изучение и не выполнило исследований, которые позволили бы получить одобрение их препаратов FDA.¹⁸ Фентанил Oralet был первым препаратом, с использованием которого были выполнены адекватные педиатрические исследования и, соответственно, первым одобренным для применения в педиатрической практике. При доклинических исследованиях отмечались высокая частота кислородной десатурации и рвоты перед индукцией анестезии. Однако, некоторые из этих случаев частично были связаны с высотой над уровнем моря, на которой проводились исследования. У детей была отмечена начальная низкая сатурация, потому что анестезия проводилась в городах, расположенных высоко над уровнем моря, и, следовательно, некоторые базовые показатели сатурации у детей составляли менее 100 %. Кроме того, из-за особенностей исследования дети длительно наблюдались перед индукцией анестезии не в функционирующей операционной. В исследовании Dsida с коллегами, была отмечена низкая частота развития тошноты и не было отмечено никакого клинически значимого снижения сатурации, ребенок был переведен в операционную в течение 10 минут после приема Oralet.²⁵ Это позволяет получить желаемый эффект от приема препарата и избежать чрезмерного промежутка времени для развития неблагоприятных эффектов опиоидов. Фентанил Oralet , применяемый таким образом, обеспечивает продолжающееся всасывание после приема и во время начальной стадии анестезии и длинный медленный подъем его концентрации в крови, что обеспечивает аналгезию в послеоперационном периоде (рис. 2).²⁵

Рис. 2 Плазменные концентрации фентанила относительно времени у каждого пациента после назначения в/в фентанила или Oralet. Время 0 = перевод в послеоперационную палату. Отмечены устойчивые концентрации в крови пациентов, получавших Oralet. (Воспроизведено с разрешения Dsida и коллег25)

Этот метод назначения опиоида с медленным увеличением концентрации в крови сопровождается намного более длинным подъемом, который весьма отличается от наблюдаемого при применении однократного болюса. Это относительно медленное всасывание теоретически должно позволить избежать возможности развития ригидности грудной клетки или голосовой щели, потому что скорость увеличения концентрации фентанила в крови постепенна; однако, у одного пациента, как сообщалось, развилось это осложнение во время индукции анестезии.²⁸ Главное преимущество такого применения препарата – использование большой абсорбционной поверхности слизистой оболочки полости рта приемлемым и безопасным способом. Другие неопиоидные препараты изучаются с целью возможности применения подобным образом.

В/м

В ранние дни педиатрической анестезии было очень распространено использовать комбинации в/м опиоида и атропина или скополамина как премедикации, особенно среди детей, подвергающихся кардиологическим операциям. Использование этой ­комбинации резко уменьшилось. Однако, учащается использование низких доз кетамина на 3-4 мг кг^-1 в/м в комбинации 0.02 мг кг^-1 атропина и 0.05 мг кг^-1 мидазолама.^46,134 Эти комбинации особенно полезны для плачущих истеричных детей. Кетамин в больших дозах кг на 5-10 мг кг^-1 обычно используется у детей, подвергающихся кардиологическим операциям.

0.5-0.15 мг кг^-1 мидазолама в/м используется в нескольких учреждениях, когда требуется простой умеренный седативный и анксиолитический эффект. Введенный в/м мидазолам достигает своего пикового эффекта приблизительно через ­ 10-15 минут после введения, но начало действия в пределах 1 мин. Вообще, эта доза делает ребенка спокойным, с готовностью уходящим от родителей. Недостатки вводимых в/м препаратов – болезненность при введении, что может угрожать ребенку, может сформироваться стерильный абсцесс и, зачастую, главной неприятностью, которую помнит ребенок, является «укол», который ему сделали. Поэтому, много учреждений прекратили в/м премедикацию, но они, действительно, могут применяться в отдельных популяциях.

Ректальный

Немного препаратов для премедикации может применяться ректально (тиопентал, метогекситал, мидазолам, кетамин). Метогекситал или тиопентал обычно применяются в дозах 25-30 мг кг^-1.^5,69 Ректальное введение барбитуратов короткого действия сопровождаются спящим пациентом через 9-11 минут приблизительно в 90 % случаев. Применяя метогекситал или тиопентал ректально, важно быть готовым к контролю за дыхательными путями, поскольку существует небольшой риск обструкции дыхательных путей и, в некоторой степени, депрессии дыхания.^5,22 Существует также быть риск нераспознанной эпилепсии височной доли и у детей могут развиться судороги после назначения метогекситала ректально.⁹⁹ П реимущество ректально введенных метогекситала и тиопентала, которые вообще находятся в резерве анестезиологов, работающих с «детьми в пеленках», состоит в том , что ребенок относительно глубоко седатирован в присутствии родителей и, таким образом, мы избегаем необходимости в сопровождении маленького ребенка в операционную одним из родителей. На практике, это является результатом назначением индукционной дозы барбитурата. Мои наблюдения нескольких тысяч назначений состоят в том, что ректально вводимые барбитураты безопасны в премедикация, но с условием немедленной доступности наличия мешка и маски для вентиляции.

Мидазолам также применялся ректально в дозе 0.5-1.0 мг кг^-1. ^32,62,73 Это сопровождается удовлетворительным уровнем седативно-анксиолитического эффекта приблизительно через 15-20 минут после введения. Однако, дети, как правило, не засыпали. Кетамин в дозе 3-10 мг кг^-1 с 0.02 мг кг^-1 атропина также применялся ректально. Некоторые исследователи защищают комбинацию мидазолама и кетамина.⁷ Добавление мидазолама к кетамину позволяет получить более глубоко седатировано-спящего пациента.

Главная опасность при ректальном введении препаратов - нерегулярная абсорбция, у некоторых детей очень быстрая всасываемость, у других она замедлена.^16,115 Это - результат нескольких факторов, включающих в себя количество присутствующего фекального материала, применяемое лечения, удаление ребенком части лекарственного средства во время введения и места в прямой кишке, где применяется препарат.¹⁶ Дополнительный коэффициент - то, что небольшое количество препаратов подвергается раннему метаболизму после введения, если применяется высоко в прямой кишке, тогда как при применении препарата низко в прямой кишке этот эффект не возникает, потому что венозный отток различен у нижней и верхней геморроидальных вен.^12,115 В общем, этот путь введения премедикации подходит для детей в пеленках, но не очень хорошо воспринимается более старшими пациентами.⁶²

В/в

В/в индукция и премедикация очень популярны в некоторых странах, но не столь популярны в США, кроме в старших пациентов. В/в индукция используется у больных требующих быстрой последовательной индукции или пациентов с установленным в/в доступом. Желающие выполнить в/в индукцию достигают этого с использованием тиопентала или пропофола, применяя иглу небольшого размера в удобной вене, отвлекая ребенка. В США, если ребенок должен перенести в/в индукцию – премедикацию, обычно накладывается паста EMLA (эутектическая смесь местного анестетика).^9,11,107 Паста EMLA должна быть наложена по крайней мере за 1 час перед запланированной операцией, чтобы гарантировать адекватную аналгезию. Возможно ее стоит применять более чем в одном месте потому, что если в/в катетеризация неудачна с одной стороны, то была возможность попытки в другом месте. EMLA должна применяться в области, на которой имеются крупные вены. Вместо применения на тыле кисти, возможно имеет смысл выбрать антекубитальную ямку. Если применялась паста EMLA , она должна быть предохранена защитной пленкой, чтобы ребенок не мог слизать ее или приложить к слизистой оболочке; сообщалось о метгемоглобинемии при быстрой абсорбции через слизистую оболочку.³⁰ Одно исследование детей в возрасте 6-12 лет показало, что аналгезия закисью азота усиливается пастой EMLA .¹¹⁷ В Европе тетракаиновый гель, кажется, предлаполагает некоторые преимущества из-за более быстрого начала эффекта и меньшей токсичности, но эта смесь еще не доступна в США .^61,80,102 Обе эти смеси полезны для подготовки детей к в/в индукции.

В/в кетамин может применяться в очень низких дозах для седативного эффекта (0.25-0.5 мг кг^-1) перед индукцией ­анестезии; должны применяться атропин или другой препарат с антисаливационным эффектом, чтобы избежать чрезмерной секреции, которая может вызвать раздражение дыхательных путей. Низкие дозы мидазолама также могут применяться в/в для достижения седативно-анксиолитического эффекта. Как правило, 0.05-0.075 мг кг^-1 делают ребенка счастливым. В/в мидазолам не эффективен для индукции; я применял 1.0 мг кг^-1 не получая потери сознания.

Другая интересующая точка – фармакодинамическая разница ­ между мидазоламом и диазепамом. Применение диазепама вообще уменьшилось из-за боли во время иньекции и длинного периода его полураспада; однако, из-за большей жирорастворимости диазепама по сравнению с мидозаламом, он достигает пикового эффекта ЦНС в три раза более быстро (рис. 3).¹⁰

Рис 3 Пиковый ЭЭГ эффект у взрослых, получающих мидазолам или диазепам. Отметьте, что пиковый эффект ЭЭГ встречается в три раза быстрее при применении диазепама по сравнению с мидазоламом. Это происходит из-за более высокой жирорастворимости диазепама и более быстрого проникновения его в центральную нервную систему по сравнению с мидазоламом. Поэтому важно ждать 3-5 минут между возрастающими дозами мидазолама, чтобы избежать «поставленных друг на друга» доз. (Данные, реферированные из Buhrer с соавторами10)

При использовании мидазолама для премедикации-седации-анксиолизиса важно выждать 3-5 минут между дозами, чтобы гарантировать пиковые эффекты ЦНС и избежать «поставленных друг на друга» доз и более глубокого седативного эффекта. Это особенно важно при комбинации мидазолама с опиоидами.

Н азальный

1-2 мг кг -1 суфентанила, 0.2-0.3 мг кг^-1 мидазолама , 2-3 мг кг^-1 кетамина и буторфанол успешно использовались для назальной премедикации.^{23,32,53,55,73,90,133} Проблема при применении суфентанила - низкая, но клинически значимая частота развития десатурации,­ хотя препарат хорошо переносится детьми.^53,133 Напротив, мидазолам, хотя и эффективен при этом пути введения, причиняет значительный дискомфорт.^53,55 Несколько исследований продемонстрировали высокую частоту развития плача и дискомфорта при назальном применении мидазолама по сравнению с тем же самым лекарственным средством, применяемым перорально, подязычно или ректально. Буторфанол, видимо, не связан с десатурацией, ­ поскольку является – агонист-антагонистом опиоидов, но в настоящее время доступная информация о применении его в педиатрической практике ограничена.⁸

Важно опасаться, что препараты, применяемые через слизистую оболочку носа, могут попасть прямо в центральную нервную систему через пластину решетчатой кости при движении вдоль обонятельных нервов. Исследования мидазолама или суфентанила на нейротоксичность не выполнялись и я предостерегаю против этого пути введения маршрута назначения, пока не будет продемонстрировано отсутствие нейротоксичности.¹⁶ Была продемонстрирована нейротоксичность мидазолама при применении его непосредственно в нервном сплетении⁷¹; однако, неясно мидазолам или его консервант являются нейротоксичными. Поскольку была продемонстрирована нейротоксичность консерванта кетамина, но непосредственно кетамин не является нейротоксичным, будет приемлемо применение этим путем кетамина без консервантов.⁷² Кажется, что буторфанол безопасен при введении таким путем , но требуются дальнейшие исследования.

Мониторинг температуры и терморегуляция в периоперационном периоде. Часть 1.

Большинство доступных в современной медицине термометров позволяют достаточно точно измерять температуру, независимо от того, температура какой ткани определяется.

Сложность состоит в отсутствии абсолютно неинвазивных и удобных для использования достоверных мест измерения температуры, особенно у пациентов, которые ведутся без использования общей анестезии. Тем не менее, у большинства пациентов корректное измерение температуры возможно. Температура тела должна обязательно контролироваться при продолжительности общей анестезии более 30 минут, и у пациентов, которым выполняются «большие» операции с использованием нейроаксиальной анестезии. В обычных условиях центральная температура тела жестко контролируется. Все препараты, используемые для общей анестезии, приводят к существенному снижению центральной температуры тела, четко связанному с дозой, что в свою очередь приводит к запуску механизмов защиты от переохлаждения – артерио-венозное шунтирования, вазоконстрикции и дрожи. Обусловленное использованием анестетиков нарушение нормальных механизмов терморегуляции, приводящее к перераспределению тепла между центральными и периферическими отделами тела, является главной причиной гипотермии у большинства пациентов. Нейроаксиальная анестезия также приводит к повреждению нормальных механизмов терморегуляции, хотя и в меньшей степени, чем общая анестезия. Продолжительная эпидуральная анальгезия связана с гипертермией, причина которой на сегодняшний день остается неясной.

В предыдущих статьях я рассмотрел вопросы терморегуляции у хирургических пациентов¹, осложнения, связанные с периоперационными колебаниями температуры², этиологию и лечение послеоперационной дрожи³. В работе Heier and Caldwell⁴ сделан обзор влияния гипотермии на чувствительность организма к миорелаксантам. Более того, появилась отдельная монография, посвященная приобретающей все более важное звучание теме терапевтической гипотермии⁵. В данной статье я с запозданием остановлюсь на вопросах мониторинга температуры и влияния общей и нейроаксиальной анестезии на контроль терморегуляции.

Хирургическое вмешательство как правило бывает сопряжено с пребыванием пациента в холодном помещении, вливанием холодных растворов, испарением из зон операционных разрезов. Впрочем, сами по себе эти факторы обычно не приводят к гипотермии; наоборот, действующие в организме механизмы терморегуляции должны эффективно поддерживать центральную температуру тела постоянной при воздействии соизмеримых стрессовых факторов. То, что развитие гипотермии у предварительно «несогретых» хирургических пациентов возникает практически всегда, является следствием сбоя в работе отлаженных механизмов терморегуляции. Таким образом, понимание особенностей влияния анестетиков на существующие механизмы терморегуляция является ключом к решению проблемы периоперационных колебаний температуры; так как именно непосредственное действие анестетиков (в гораздо большей степени, чем холод в операционной) является причиной большинства температурных нарушений, с которыми мы сталкиваемся у хирургических пациентов.

В своей статье я сначала коротко расскажу о мониторинге температуры и механизмах терморегуляции, а затем перейду к обсуждению влияния общей и нейроаксиальной анестезии на поддержание температуры.