Физиологический анализ

Частые признаки и частые факторы. Недостаток адекватного усвоения кислорода в тканях или его потребления является самой частой причиной метаболического ацидоза. Изменения в органах в сообщенных случаях, т.е. рабдомиолиз, сердечная недостаточность и липемия, могут быть следствием неадекватной оксигенации скелетных мышц, сердечной мышцы и печени, соответственно (см. ниже) [15-17].

Во всех детализированных сообщениях о случаях подобных «синдрому инфузии пропофола», использовался пропофол или нет (случай сообщался непосредственно в Astra Zeneca J Blummer ; больной в возрасте четыре месяца получал лоразепам для седации в ICU ), были доказательства в пользу недостаточной оксигенации тканей. Большинство сообщений включали факторы, указывающие на сердечнососудистую недостаточность перераспределения с гипоперфузией и/или гипоксемией, например, тяжелый сепсис (особенно, респираторного генеза), травмы головы (с ограничением жидкости, с терапией вазоконстрикторами и инотропными препаратами), пациенты с множественными травмами с неадекватной реанимацией, повторные эпизоды внезапной гипотонии или гипоксии и дисфункция органов, предполагающая гипоперфузию или гипоксию (например, диагностическое повышение концентрации печеночных ферментов, характерное для гипоксического или гипотензивного повреждения печени, липемия и нарушение функции почек).

Сообщения, которые описывали в основном изменение гемодинамического обеспечения с последующим разрешением симптомов «синдрома», предполагают, что гемодинамические аспекты отдельных случаев важны, если не являются причиной. И, наоборот, у больных, у которых основными терапевтическими мероприятиями были только отмена пропофола и эмпирическое повышение дозы инотропных препаратов, обычно отмечалось ухудшение.

Клинические признаки

Сердечно-сосудистая недостаточность. Первичным диагностическим критерием «синдрома инфузии пропофола» у Bray была «сердечная недостаточность». Из пяти больных в первоначальной статье: у двух были признаки перегрузки объемом; в двух сообщениях в Astra Zeneca возможно имел место вирусный миокардит; одному больному требовалась ингаляция 80% кислородом, т.е., у этого пациента была выраженная гипоксемия; один больной имел предшествующую легочную гипертензию и гипоксию вследствие пневмонии, у двух имелся отек головного мозга.

В случаях, в которых синдром предшествовал смерти, лишь в нескольких сообщениях помимо оценки частоты сердечных сокращений, артериального давления и измерения центрального венозного давления, проводился мониторинг сердечной деятельности. Немногочисленные сообщения ссылались на применение эхокардиографии, результаты которой колебались от нормы до моно- (левостороннее или правостороннее) или бивентрикулярных нарушений. Большинство авторов сообщений указали, что инотропные препараты использовались эмпирически без стабильной и/или адекватной реакции.

В сообщениях Cremer [6] прогрессивное повышение доз инотропных препаратов, вазоконстрикторов и пропофола возможно было в ответ на рефрактерную внутричерепную гипертензию и выраженное уменьшение объема. Системные последствия этого режима на гемодинамику оказались значительными. У больных с травмами головы инотропные средства, вазоконстрикторы и пропофол (вазодилататор в дозах, используемых периодически для контроля внутричерепного давления) совместно с гиповолемией еще больше повреждают патологическую внутричерепную сосудистую регуляцию. Однако их эффекты не ограничены церебральным кровотоком и приводят к системному изменению сосудистой авто-регуляторной реакции. Первоначальный вазомоторный результат этого режима на капиллярном уровне будет отражать «феномен колебания» (« hunting phenomenon ») (периодическое раскрытие гипоперфузированного, спазмированного капиллярного русла, что позволяет прерывистую перфузию тканей зависимую от центрального и местного регуляторных механизмов). В конечном счете, результирующее повышение физиологического шунтирования будет приводить к фрагментарной гипоперфузии в тканях [18], подобно гипоперфузии, показанной при сердечнососудистой недостаточности перераспределения при тяжелом сепсисе и описанной Siegemund с коллегами [19].

В миокарде, где уровень метаболизма и клиренс кислорода являются высокими, эффект такого повышенного шунтирования будет вызывать ишемию (в некоторых сообщениях было подозрение на ишемию миокарда), аритмии и в итоге недостаточность.

Некоторые публикации показывают, что травма головы и ее лечение может вызывать тканевую ишемию и некроз [12, 13, 20]. Также было показано, что помимо ишемии сердца и кишечника, возможно развитие ишемии и в других тканях [21]. В некоторых сообщениях о «синдроме инфузии пропофола» упоминались ишемические изменения на ЭКГ, а исследования после выздоровления не выявило никакого патологического процесса. Ишемия сердца нарушает функцию и снижает общую доставку кислорода.

Рабдомиолиз. В каждом сообщении, где была представлена адекватная клиническая информация, можно было выявить явный фактор риска развития рабдомиолиза, который не зависел от пропофола. Мышечное повреждение, повышение уровня креатин фосфокиназы (КФК) и рабдомиолиз были связаны как с длительным, так и однократным назначением высокой дозы стероидов [22, 23]. Публикации четко предполагают, что высокий выход калия может происходить после повреждения головы и может провоцировать начало рабдомиолиза [14].

Небольшое число сообщений были о рабдомиолизе, который провоцировался применением стероидов или выходом калия . В других сообщениях факторы риска включали миопатии (в том числе, злокачественную гипертермию), синдром повышенного давления и судороги.

Во многих других случаях, несомненно, была пролонгированная системная гипоперфузия или гипоксия с или без эпизодов острой гипотонии и/или гипоксии. Эти сообщения не показали, что тщательный гемодинамический мониторинг осуществлялся до развития выраженного гемодинамического коллапса. Однако оказалось маловероятным, что такие установки могли быть адекватно оценены. Неадекватная доставка кислорода в скелетные мышцы приводит к анаэробному метаболизму, продукции кислоты и, если процесс достаточно выражен, то он приводит к повышению уровней КФК, гибели мышечных клеток и рабдомиолизу. Таким образом, оказалось, что острая или хроническая гипоперфузия или гипоксия были факторами риска развития рабдомиолиза у этих критических больных в ICU .

Липемия . Липемия и жировая инфильтрация печени были описаны в некоторых сообщениях, а в дальнейшем случаи описаны в базе данных фармакологического надзора Astra Zeneca . Неповрежденная липидная регуляция и метаболизм в печени требует поступления углеводов. В случае их отсутствия уровни фосфорилированного цитрата снижались, и метаболизм жиров замедлялся. Запасы углеводов обычно расходуются у больных, поступивших в ICU , и на начальном этапе невозможно в достаточной мере их восполнить. Если вводятся липиды (включая пропофол) и регуляция нарушена, то может начинаться накопление, которое через 2-5 дней достигнет уровней интерпретированных как «гиперлипемия» в зависимости от скорости назначения препаратов. Частота и тяжесть гиперлипемии у больных ICU по данным Astra Zeneca коррелировала с более высокой скоростью дозирования пропофола и липидов.

Все факторы, которые повреждают функцию печени, будут усугублять гиперлипемию. Частые причины у критических больных в ICU включают гипоперфузию, сепсис, состояние гиперметаболизма, гипоксию, применение вазоконстрикторов, абдоминальную тампонаду и т.д. Одно или более этих состояний обычно отмечалось в сообщенных примерах гиперлипемии. В некоторых случаях были сообщены повышенные уровни печеночных ферментов, указывающие на гипоперфузию или гипоксемическое повреждение. Оказалось, что пролонгированная гиперлипемия и недостаточно функционирующая печень приводят к жировой дегенерации.

Некоторые сообщения показывают, что у больных, требующих введения повышенных доз пропофола, развиваются признаки «синдрома инфузии пропофола». Эта измененная потребность обычно согласуется с повышенной липемией. Одним из предложенных объяснений этого явного развития толерантности является тот факт, что введенный пропофол, хорошо растворимый в жирах, предпочтительно поглощается жировыми капельками в липемический сыворотке, удаляя препарат из метаболически и клинически активных мест [24]. Такое повышение потребности в препарате, таким образом, может быть показателем липемии, которая в свою очередь является следствием повреждения печени.

Липемия сама по себе может нарушать митохондриальное потребление кислорода, и таким образом, может усугублять проблемы утилизации кислорода, стимулируя развитие признаков «синдрома» и способствуя его рефрактерной природе.

Липемия, происходящая у критических больных, получающих пропофол, предсказуема, поддается терапии и не является следствием неизвестной «токсичности пропофола». Аннотация к Diprivan^TM показывает, что скорости инфузии пропофола и других липидных растворов должны быть снижены у больных с неадекватным клиренсом жиров. В большинстве сообщений о «гиперлипемии» в базе данных Astra Zeneca , как в связи с развитием «синдрома инфузии пропофола», так и изолированной, эти рекомендации не последовали.

Возможные метаболические причины

Лабораторные исследования уже показали, что подавление митохондриальных дыхательных ферментов только происходит в концентрациях пропофола вероятно не показали клинически [25, 26]. Эти исследования не принимали в расчет широкое связывание с протеинами плазмы пропофола, что будет in vivo снижать митохондриальное воздействие менее десятой исследованных состояний. Кроме того, эффекты которые такое подавление будет как ожидалось вызывать, не показано на практике. «Синдром» и/или ацидоз как оказалось не происходит при анестезии, где более высокие скорости назначаются; эффекты пропофола быстро уменьшаются после отмены, но отмена не показано как результат в форме выздоровления от случаев включающих «синдром». (Длительный метаболит теоретически допущено, что вызывает «сценарий», но ни один еще не определен.) Пропофол будет снижать потребление кислорода; это так, но для такого же объема как мидазолам [27].

Исследование случая ребенка, у которого развились клинические признаки «синдрома» сообщило об успешной терапии гемофильтрации. До фильтрации, высокие концентрации малонилкарнитина (3,3 мкмоль/л) и C 5-ацилкарнитина (8,4 мкмоль/л) были выявлены которые возвращались к норме после восстановления. Аномалии имели сходства с аномалиями, выявленными с нарушенной митохондриальной функции. Гиперлипемия, которая распознана как причина нарушения метаболизма ацилкарнитина, была показано у этого больного. Дальнейшие сообщения нарушенного окисления жирных кислот подтвердили сосуществование патологического метаболизма ацилкарнитина с признаками по крайней мере подгруппы больных с «синдромом» [28-30].

В статье, Wolf и Potter [30] показали «дети с наследственными дефектами ? -окисления часто не имеют симптомов до такого времени как они подвергаются стрессу, например, голодание (низкий уровень глюкозы) или инфекция». Так как их обычный источник энергии, глюкоза, стала неадекватной они обращались к метаболизму жиров как их единственному источнику энергии. Wolf и Potter в дальнейшем показывают, что «при этих состояниях они могут развивать жизнеугрожающий рабдомиолиз, сердечная и печеночная недостаточность связанная с гипогликемией». Дети с дефицитом ? -окисления страдают острыми состояниями вызванными как недостатком дыхательной цепи, приводя к клеточной гипоксии, и прямому токсическому эффекту накопленных длинноцепочных жирных кислот [31]. Аккумуляция длинноцепочных ацилкарнитинов токсична для сердечной и скелетных мышц [32, 33]. Любые эффекты пропофола на митохондрии будут связаны с воздействием, и синдром почти исключительно показан, где вводятся «высокие» дозы. Следовательно, независимые причинные связи, предусмотрительность предполагает ограниченное дозирование в рекомендациях предписанной информации и соответствующего пополнения углеводов [34].