8. Холинергические средства

Ацетилхолин, выделяющийся окончаниями постганглионар-нь!\ нейронов парасимпатических нервов (в левой части ри­сунка), оказывает воздействие на различные органы, активи­руя мускариночувствительные рецепторы (м-холинорецепторы). Листилхолин обычно вызывает возбуждающие эффекты, ис­ключением является его угнетающее влияние на сердце (через n.vagus) (см. главу 17), Лекарственные средства, которые вос­производят эффекты ацетилхолина, называются «холиномиме-тикями» и подразделяются на две группы:

1) Холиномиметики прямого действия (агонисты м- и н-холи-норецепторов);

2) антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы), стимулирующие холинорецспторы за счет накопления в синапсе ацетилхолина.

Агонисты м-холинорецепторов (м-холиномиметики) (в верхней части рисунка слева) имеют несколько показаний к клиничес­кому применению. Пилокарпин (в глазных каплях) используют для снижения внутриглазного давления у пациентов с глауко­мой (см. главу 10). Карбахолин и бетанехол используют очень рсчко. В основном их назначают для стимуляции гладкой мус-куттуры кишечника и мочевого пузыря при послеоперацион-нои атонии этих органов и при задержке мочеиспускания, если не. обструкции мочеиспускательного канала (например, в не-вро 'огичсской практике).

>!ггихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы) (в ;^,:^is части рисунка) оказывают слабое влияние на ганглии, их и линоподобные (н-холиномимстичсские) эффекты прояв-;• гся главным образом в стимуляции нервно-мышечной про­водимости. Ингибиторы холинэстеразы применяют при миас­тении, а также для устранения эффектов миорелаксантов кон­курентного действия.

Антагонисты м-холинорецепторов (м-холиноблокаторы) (в ниж­ней части рисунка в центре) блокируют действие ацетилхоли­на, высвобождающегося из окончаний постганглионарных во­локон парасимпатических нервов. Основные эффекты м-хо-линоблокаторон показаны на рисунке в главе 7. Следует отме­тить, что чувствительность различных эффекторных органов, получающих парасимпатическую иннервацию, к действию м-хол и ноблокаторов значительно варьирует. Так, например, слюн­ные, бронхиальные и потовые железы высоко чувствительны к действию этих препаратов, а для расширения зрачка, пара-чича аккомодации и устранения влияния п. vagus на сердце требуются большие дозы м-холиноблокаторов. Еще более высокие концен трации препаратов необходимы для уменьшения парасимпати ческого влияния на тонус гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Наиболее резистентна к действию м-холино­блокаторов секреция соляной кислоты в желудке (см. главу 12).

Атропин, гиосцин (скополамин) и другие м-холиноблокато­ры используют:

1) в анестезиологии для снижения угнетающего действия блуждающего нерва на сердце и для подавления секреции брон­хиальных желез;

2) для подавления спазма кишечника, например, при синд­роме раздражённой кишки;

3) для снижения желудочной секреции (пирензепин; см. гла­ву 12);

4) при паркинсонизме (циклодол; см. главу 26);

5) для предупреждения проявлений болезни укачивания (ско-поламин; см. главу 30),

6) для расширения зрачка с целью осмотра глазного дна (тро-пикамид) и для расслабления ресничной мышцы (см. главу 10);

7) в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме (ип-ратропий; см. главу 11).

Проведение возбуждения через вегетативные ганглии сти­мулируют агонисты н-холинорецепторов (н-холиномиметики), а устраняют ганглиоблокаторы (вещества, избирательно бло­кирующие н-холинорецепторы ганглиев). Н-холиномиметики в клинике практически не используют, а ганглиоблокаторы применяют в основном в анестезиологии.

Холиномиметики

Агонисты н-холинорецепторов (н-холиномиметики) оказыва­ют многочисленные эффекты, так как стимулируют н-холино­рецепторы как парасимпатических, так и симпатических ганг­лиев. В результате стимуляции симпатических ганглиев разви­ваются тахикардия, сужение сосудов и артериальная гипертен-зия. Парасимпатические эффекты проявляются в стимуляции перистальтики кишечника, увеличении слюноотделения, по­вышении секреции бронхиальных и кишечных желез. Препа­раты этой группы не находят клинического применения.

агонисты м-холинорецепторов (м-холиномиметики) возбуждают мускариночувствительные рецепторы (м-холинорецепторы), обычно оказывая стимулирующие эффекты. Важным исключе­нием является их влияние на сердце, где активация доминиру­ющих мз-холинорецепторов приводит к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений. Стимуляция мз-холинорецеп-торов через Gi-белок приводит к угнетению аденилатциклазы, чем и объясняется отрицательный инотропный эффект аце-тилхолина (Ацх). р, у-субъединицы Gj-белка усиливают ^^-про­водимость в миокарде, вызывая гиперполяризацию мембран и развитие брадикардии (см. главу 17). Ацетилхолин, активируя Мз-холинорецепторы, повышает секрецию желез и усиливает сокращение гладкой мускулатуры. Стимуляция этих рецепто­ров приводит к активации фосфолипазы С и образованию из мембранных фосфоинозитидов вторичных мессенджеров ино-зитол-1,4,5-трифосфата (ИРз) и диацилглицерола (см. главу 1). ИРз повышает содержание Са²⁺ в цитоплазме клеток и, таким образом, приводит к усилению сокращения гладкой мускула­туры и секреции желез. Внутривенное введение ацетилхолина вызывает расширение сосудов, так как способствует высвобож­дению оксида азота (NO) из эндотелия сосудов (см. главу 16). Однако большинство кровеносных сосудов не имеет парасим­патической иннервации, а физиологическая роль м-холиноре­цепторов сосудов пока остаётся неизвестной.

Эфиры ацетилхолина. Карбахолин и бетанехол — это четвер­тичные аммониевые соединения, поэтому они не проникают через гематоэнцефалический барьер. Препараты не гидролизу-ются ацетилхолинэстеразой, вследствие чего обладают более продолжительным действием, чем ацетилхолин.

Пилокарпин является производным третичного азота, что обеспечивает его липофильность. Это позволяег лекарству при местном применении в виде глазных капель свободно прони­кать в роговицу глаза и проходить через гематоэнцефаличес­кий барьер при пероральном и парентеральном применении.

Антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы). Это холиномиметики непрямого действия. Основная часть ин­гибиторов холинэстеразы (прозерин, пиридостигмин) являют­ся четвертичными аммониевыми соединениями, поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают незначительной центральной активностью. Они плохо всасы­ваются при пероральном применении. Физостигмин (эзерин) — производное третичного амина, поэтому является более липо-фильным. Он хорошо абсорбируется при пероральном и мест­ном (в виде глазных капель) применении и проникает через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия. Ацетилхолин связывается с активными центрами (анионным и эстеразным) ацетилхолинэстеразы и вначале гидролизуется до свободного холина и ацетилирован-ного энзима, затем распадается ковалентная ацетил-энзимная связь. Примером ингибиторов холинэстеразы обратимого дей­ствия является эдрофоний. Он связывается с активным (анион­ным) центром холинэстеразы за счёт электростатических сил. Эта связь не является ковалентной, поэтому она сохраняется короткий промежуток времени (2—10 минут). Карбаминовые эфиры (прозерин, пиридостигмин) подвергаются такому же двух­ступенчатому распаду, как и ацетилхолин, однако разрушение карбамил-энзимной связи происходит значительно медленнее (от 30 минут до 6 часов). Фосфорорганические соединения (ар-мин) вызывают фосфорилирование активного (эстеразного) цен­тра фермента. Ковалентная фосфорно-энзимная связь очень стабильна и холинэстераза остаётся неактивной в течение сот­ни часов, поэтому фосфорорганические соединения относятся к ингибиторам холинэстеразы необратимого действия. Они чрез­вычайно токсичны и используются как инсектициды (дихло-фос, хлорофос, тиофос) и боерые отравляющие вещества.

Эффекты антихолинэстеразных средств в основном подобны эффектам агонистов м-холинорецепторов прямого действия. вместе с тем они способны стимулировать передачу возбужде­ния в нервно-мышечных синапсах. Ингибиторы холинэстеразы в меньшей степени, чем м-холиномиметики, вызывают расши­рение сосудов, так как оказывают воздействие лишь на немно­гие сосуды, получающие холинсргическую иннервацию. Проти­водействовать сосудорасширяющим эффектам препаратов мо­жет одновременная стимуляция симпатических ганглиев. Только в высоких (токсических) дозах антихолинэстеразные средства вы­зывают заметную брадикардию и артериальную гипотензию.

В токсических дозах ингибиторы холинэстеразы вначале вы­зывают симптомы чрезмерной стимуляции м-холинорецепто­ров: миоз (сужение зрачка), саливацию, потоотделение, суже­ние бронхов, повышенную секрецию бронхиальных желез, рвоту и понос. Чрезмерная стимуляция н-холинорецепторов может вызвать нервно-мышечную блокаду за счёт стойкой деполяри­зации. Если лекарство липофильное (физосгнгмин, фосфорор­ганические соединения), то могут возникнуть судороги, кома н остановка дыхания. Реактиваторы холинэстеразы (пирилоксим, изонитразин) могут разрушить фосфорно-энзимную связь, свя­зываясь с фосфорорганическими соединениями и восстанав­ливая активность фермента. Позднее это становится невозмож­ным, потому что процесс «старения» усиливает фосфорно-эн­зимную связь.

Антагонисты ходинорецепторов

Ганглиоблокаторы вызывают артериальную гипотензию. мид-риаз (расширение зрачка), сухость во рту, запор, задержку мочи и импотенцию. Арфонад (тримстафан) используют для получе­ния управляемой артериальной гипотензии во время некото­рых хирургических операций.

Антагонисты м-холинорецепторов (м-холиноблокаторы). Атро­пин — это алкалоид, содержащийся в таких растениях, как кра­савка (Atropa belladonna), белена, дурман. Атропин является сла­бым стимулятором центральной нервной системы, особенно центра n.vagu.s; при использовании в малых дозах может вызы­вать брадикардию, а в высоких — тахикардию. Гиосцин (скопо-ламин) обладает успокаивающим действием и часто вызывает сонливость и амнезию. В токсических дозах оба лекарственных препарата вызывают возбуждение, тревогу, галлюцинации и кому. Эффекты м-холиноблокаторов показаны на рисунке в главе 7. Студенты должны понимать, почему эти средства вы­зывают расширение зрачков, нарушение зрения, сухость во рту, запоры и затруднение мочеиспускания.