32. Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НП8С) ока­зывают обезболивающее, жаропонижающее и противовосплштель-ное (в высоких дозах) действие. Эти средства широко применя­ют при различных формах ревматических заболевании (в Ве­ликобритании почти четверть пациентов получает НПВС). Ас­пирин, парацетамол и ибупрофен используют при головной, зуб­ной, мышечной и некоторых других видах болей. Однако НПВС не эффективны при висцеральных болях (например, при ин­фаркте миокарда, почечной колике, острых болях в животе), при которых применяют наркотические (опиоидныс) анальге-тики. Вместе с тем НПВС оказывают анальгезирующее дей­ствие при некоторых видах сильной боли (например, при опу­холях костей). Аспирин является активным антиагрегантом (см. главу 19).

К НПВС относятся препараты различного химического стро­ения (показаны в левой части рисунка), угнетающие циклоок-сигеназу (ЦОГ) (на рисунке ЦОГ изображена в виде с=>) и тем самым уменьшающие образование простагландинов. Влияние на обмен простагландинов является ключевым моментом в ме­ханизме действия НПВС. Угнетение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка часто приводит к появлению желудочно-кишечных расстройств (например, диспепсии, тош­ноты, воспаления слизистой оболочки желудка). Более серьёз­ным осложнением являются желудочно-кишечные кровотече­ния и перфорации язв. Известны две изоформы циклооксиге-назы: тканевая ЦОГ1 и ЦОГ^, образующаяся под влиянием цитокинов в зоне воспаления. Противовоспалительный эффект НПВС преимущественно связан с угнетением ЦОГз, тогда как появление желудочно-кишечных расстройств связано с инги-бированием ЦОГ). Современные НПВС в основном ингибиру-ют ЦОГ), но, возможно, в дальнейшем будет возможен синтез селективных ингибиторов ЦОГз, которые будут обладать менее выраженными побочными эффектами.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) является эффектив­ным противовоспалительным и анальгезирующим средством. Продолжительность действия аспирина составляет около 4-х часов. Аспирин применяют при различных видах слабых болей и болей умеренной интенсивности. Он хорошо всасывается при пероральном применении. В кислой среде желудка аспирин находится в неионизированной форме (так как является сла­бой кислотой, рКа = 3,5), поэтому всасывание препарата начи­нается уже в желудке, хотя основная его часть абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Аспирин гидролизустся эстеразами в крови и тканях до активного салицилата и уксус­ной кислоты. Салицилаты в основном биотрансформируются в печени в водорастворимые конъюгаты, которые быстро выво дятся из организма почками. Щелочная реакция мочи увели­чивает ионизацию салицилатов, что снижает их реабсорбцию в эпителии почечных канальцев и увеличивает экскрецию с мочой.

Аспирин эффективен при воспалительных заболеваниях су ставов. Однако около 50% пациентов плохо переносят аспирин из-за его побочных эффектов (тошноты, боли в эпигастрии, рвоты), возникающих при использовании водорастворимого ас­пирина в высоких дозах, необходимых для достижеьия проти­вовоспалительного эффекта. Созданы различные лекарствен­ные формы аспирина (показаны в правой части рисунка), ока­зывающие минимальное побочное действие на желудочно-ки щечный тракт. В настоящее время при воспалительных заболе­ваниях суставов используют преимущественно новые НПВС. При назначении НПВС необходимо учитывать индивидуаль­ную чувствительность пациентов к этим препаратам (хотя у 60% больных эффективны все НПВС). Производные пропио-новой кислоты (например, ибупрофен, напроксен) реже других НПВС оказывают побочные эффекты, поэтому их используют в первую очередь.

Парацетамол не обладает противовоспалительной активнос­тью, но его широко применяют в качестве слабого аналыетика при болях, не связанных с воспалением. Парацетамол при пе­роральном применении хорошо всасывается из кишечника и не вызывает раздражения слизистой оболочки желудка. Основ­ным недостатком препарата является его высокая гепатоток-сичность(см.1лавы 4 и 44).

Механизм обезболивающего действия НПВС имеет централь­ный и периферический компонент, хотя превалирует после­дний. Обезболивающее действие НПВС напрямую связано с их противовоспалительным эффектом, являющимся следстви­ем угнетения синтеза простагландинов в воспалённых тканях. Простагландины сами вызывают слабую болевую реакцию, но в основном усиливают альгогенное действие других медиато­ров воспаления (например, гистамина, брадикинина^.

Противовоспалительное действие. Простагландины участву­ют в патогенезе воспаления, вызывая расширение сосудов и повышая проницаемость сосудов. НПВС, угнетая синтез про­стагландинов, ослабляют воспалительную реакцию, но полно­стью не устраняют её, так как не влияют на синтез других ме­диаторов воспаления. Вместе с тем НПВС оказывают доста­точно сильный противовоспалительный эффект при ревмато-идном полиартрите. Препараты уменьшают болезненность, ско­ванность и припухлость суставов, но они не устраняют причи­ну заболевания.

Жаропонижающее действие. Механизм возникновения лихо­радки связан с возбуждением центра терморегуляции в гипота­ламусе эндогенными пирогенами (интерлейкин 1), высвобож­дающимися из лейкоцитов. При лихорадке отмечается повы­шение концентрации простагландинов в головном мозге, ко­торые также обладают пирогенным действием. Аспирин пре­пятствует гипертермическому эффекту интерлейкина !, умень­шая уровень простагландинов в головном мозге. НПВС не снижают повышенную температуру тела при солнечном ударе (возникает вследствие дисфункции гипоталамуса) и не влияют на нормальную температуру тела.

Влияние на ЦОГ (циклооксигеназу). НПВС угнетают цикло-оксигеназу различными путями. Аспирин необратимо угнетает фермент, ацетилируя остатки серина в его молекуле, что пре­пятствует взаимодействию субстрата (арахидоновой кислоты) с активным центром циклооксигеназы. Другие НПВС обратимо блокируют циклооксигеназу. Парацетамол снижает активность цитоплазматических пероксидов, необходимых для перехода ииклооксигеназы в активную форму. При воспалении параце­тамол мало эффективен, так как в зоне воспаления содержится большое количество НзОд и продуктов перекисного окисления липидов, продуцируемых нейтрофилами и моноцитами. Пре­парат эффективен при болях, не связанных с воспалением (когда нет инфильтрации тканей лейкоцитами).

Побочные эффекты являются общими для всех НПВС, так как эти средства обычно применяют в высоких дозах в течение длительного времени, а также потому, что их часто используют у пожилых людей (которые особенно чувствительны к их по­бочным эффектам).

Влияние на желудочно-кишечный тракт, НПВС вызывают по­вреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта вследствие уменьшения синтеза простагландинов. Простаглан­дины группы Е; и I; (ПГЕз и ППз) угнетают секрецию соляной кислоты в желудке, улучшают кровоснабжение слизистой обо­лочки желудка и оказывают цитопротективное действие. ПГЕ;

и некоторые его аналоги способствуют заживлению пептичес-ких язв. НПВС, угнетая образование простагландинов, оказы­вают ульцерогенное действие, вызывают ишемию слизистой оболочки желудка и повреждают защитный слой слизи, что способствует повреждению слизистой оболочки соляной кис­лотой. Мизопростол (является производным пге)) эффектив­но предупреждает желудочно-кишечные расстройства, вызван­ные воздействием НПВС. Препарат применяют при необходи­мости использования НПВС у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.

Нефротоксическое действие. Простагландины группы Ед и 1г, синтезирующиеся в мозговом веществе и клубочках почек, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие, участвуют в регуляции почечного кровотока и экскреции из организма солей и воды. Угнетение синтеза простагландинов в почках мо­жет привести к задержке Na⁺, уменьшению почечного крово­тока и развитию почечной недостаточности, особенно при ре-нальной вазоконстрикции, связанной с повышением уровня в крови катехоламинов и ангиотензина II (например, при сер­дечной недостаточности, циррозе печени). НПВС могут выз­вать интсрстициальный нефрит и гиперкалиемию. Длительное применение НПВС (в течение нескольких лет) может вызвать развитие папиллярного некроза и почечной недостаточности.

К другим побочным эффектам НПВС относятся: бронхоспазм (особенно у больных бронхиальной астмой), крапивница к дру­гие аллергические реакции,

НПВС других химических групп

Производные пропионовой кислоты ибупрофен (бруфен), ке-топрофен, напроксен (напросин) широко применяют при вос­палительных заболеваниях суставов, так как они реже других НПВС оказывают побочные эффекты.

Производные индолуксусной кислоты. Одним из наиболее эф­фективных нестероидных противовоспалительных средств яв­ляется индометации. При его применении часто наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, желудоч­ные кровотечения, язвообразоьание. Индометацин может выз­вать развитие агранулоцитоза.

Производные оксикамов. Пироксикам обладает длительным периодом полуэлиминации, поэтому его применяют один раз в сутки. Препарат часто вызывает желудочные кровотечения (осо бенно у пожилых людей).

Производные пиразолона. Бутадиен (фен ил бута-юн) оказыва­ет выраженное противовоспалительное действие, но является высоко токсичным препаратом. Бутадиен иногда применяют при артритах, в том числе при анкилозирующем спондилите обычно з условиях стационара, так как он может вызвать раз­витие апластической анемии. Азапропазон не угнетает костно­мозговое кроветворение, но вызывает другие побочные эффек­ты НПВС. Его применяют при неэффективности других про­тивовоспалительных средств.

Подагра

Подагра характеризуется отложением кристаллов мочевой кислоты (уратов) в суставах, что сопровождается появлением болевого синдрома. При острых приступах подагры применяют индометацин, напроксен, пироксикам и другие НПВС. Аспирин при подагре не используют, так как в небольших дозах препарат повышает концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, уг­нетая её секрецию в почечных канальцах. Выраженным проти­вовоспалительным действием при подагре обладает колхицин. Механизм противовоспалительного действия препарата связан с его взаимодействием с микротубулярным белком лейкоцитов и угнетением миграции этих клеток в область отложения моче­вой кислоты. Однако колхицин может вызывать рвоту, тошно­ту, диарею и боли в животе.

Средства, применяемые д.ля предупреждения приступов подагры

Аллопуринол понижает концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, угнетая ксантиноксидазу (фермент, участвую­щий в синтезе мочевой кислоты). Препарат применяют для предупреждения приступов подагры.

Урикозурические средства (средства, способствующие выве­дению мочевой кислоты). Антуран (сульфинпиразон) и пробе-нецид угнетают реабсорбцию мочевой кислоты в почечных ка­нальцах, что повышает её выведение с мочой. Препараты сле­дует запивать большим количеством воды для профилактики образования мочевых камней в мочевыводящих путях. Эти сред­ства менее эффективны и более токсичны, чем аллопуринол. Их применяют при непереносимости пациентами аллопуринола.