15. Лекарственные средства, применяемые при артериальной гипертензии

Высокое артериальное давление уменьшает продолжитель­ность жизни и увеличивает риск инсульта, заболеваний сердца и других органов (например, рстинопатии, почечной недоста­точности). К сожалению, до сих пор точные показания к про­ведению антигипертензивной терапии не определены. Сниже­ние артериального давления у пациентов с показателем диас-толического давления свыше 90 мм рт.ст. обычно сопровожда­ется уменьшением смертности и заболеваемости, однако это касается лишь 25% всего населения. В Англии принято начи­нать лечение артериальной гипертензии при уровне диастоли-ческого давления более 100 мм рт.ст., а систолического — бо­лее 160 мм рт.ст. К факторам риска гипертонической болезни относятся: курение, ожирение, гипсрлипидемия, сахарный ди­абет, гипертрофия левого желудочка. Вторичная артериальная гипертензия развивается при почечных и эндокринных заболе­ваниях. У некоторых пациентов с артериальной гипертснзией лёгкой формы уровень артериального давления нормализуется при снижении веса, уменьшении в рационе питания поварен­ной соли и отказе от употребления алкоголя, однако необходи­мость проведения медикаментозной терапии сохраняется.

В настоящее время препаратами первого ряда для лечения артериальной гипертензии являются р-адреноблокаторы (в цен­тре рисунка слева) и тиазидовые диуретики (в верхней части рисунка справа). Однако механизм их гипотснзивного действия не вполне ясен. Для лечения артериальной гипертензии ис¹ пользуют средства, уменьшающие тонус сосудов и понижаю! щие периферическое сопротивление току крови. Наиболее важ¹ ными из них являются ингибиторы ангиотензинпревращающеп фермента (АПФ), уменьшающие уровень циркулирующего (• крови ангиотснзина II (вазоконстриктора), и антагонисты каль' ция (в центре рисунка справа), блокирующие медленные каль­циевые каналы в гладкой мускулатуре сосудистой стенки. Дру^ гие вазодилятаторы (в нижней части рисунка справа) в настоя' щее время используют редко, хотя определенный интерес вы­зывает применение ai-адреноблокаторов, которые оказывают" благоприятное воздействие на липидный обмен в крови. Пре-' параты с центральным действием (в верхней части рисунка еле-' ва) уменьшают тонус сосудов, стимулируя центральные о^-ад ренорецепторы, однако они также редко используются из-у выраженных побочных эффектов.

При артериальной гипертензии лёгкой и средней тяжест» обычно применяют одно гипотснзивнос средство (тиазидовыг диуретик или р-адреноблокатор), при недостаточном гипотен-зивном эффекте монотсрапии используют комбинацию дву> препаратов (например, диурегнк и р-адрсноблокатор или диу-рстик и ингибитор АПФ). при необходимости можно добавите третий препарат, обычно ui-адреноблокатор (доксазозин).

Тиазидовые диуретики

Механизм гипотензивного действия тиазидовых диуретиков не совсем ясен. В начале их применения артериальное давле­ние снижается за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови, снижения сердечного выброса и венозного возврата кро­ви. Постепенно сердечный выброс восстанавливается, но ги-потензивный эффект сохраняется, очевидно, из-за уменьше­ния периферического сопротивления сосудов. Диуретики не оказывают прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудов, а механизм их сосудорасширяющего действия связан с неболь­шим, но стабильным снижением содержания Na⁺ в организме. Уменьшение концентрации Na⁺ в гладкой мускулатуре сосудов ведёт к последующему уменьшению концентрации внутрикле­точного Са²^ в результате чего мышцы становятся менее воз-эудимыми. Тиазиды могут вызывать гипокалиемию, обостре­ние сахарного диабета, подагры, повышать уровень атероген-•шх липидов в крови (см. главу 14). С применением тиазидов чаше, чем с применением р-адреноблокаторов) связаны такие юбочные эффекты, как импотенция и снижение либидо. В палых дозах, используемых для лечения артериальной гипер-гензии, тиазиды оказывают незначительный метаболический эффект.

}-одренобАокаторы

Р-адреноблокаторы в начале терапии снижают артериальное 1авление за счёт уменьшения сердечного выброса. При дальнейшем применении препаратов сердечный выброс нормализуется, но артериальное давление остается сниженным, очевидно, за счёт уменьшения периферического сопротивления юсудов, хотя механизм этого эффекта полностью не выяснен отдельные препараты обсуждаются в главе 9). Наиболее час-гыми побочными эффектами р-адреноблокаторов являются:

похолодание конечностей и чувство усталости, реже отмечают­ся приступы бронхиальной астмы, признаки сердечной недо­статочности и нарушение сердечной проводимости. Примене­ние р-адреноблокаторов может вызывать повышение уровня григлицеридов и липопротеидов высокой плотности в крови. "ипотензивное действие оказывают все представители группы ^-адреноблокаторов; менее выраженными побочными эффек­тами обладают кардиоселективные препараты (pi-адренобло-<аторы) с гидрофильными свойствами (т.е. препараты, кото­рые не подвергаются метаболическим превращениям в печени я не проникают через гематоэнцефалический барьер), напри­мер, атенолол.

Вазодилятаторы (сосудорасширяющие средства)

Ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего рермента). Ангиотензин II является сильным вазоконстрикто-юм. Ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина [I, что приводит к снижению периферического сопротивления ;осудов и снижению артериального давления. Ингибиторы АПФ 1ишены многих побочных эффектов диуретиков и р-адреноб-иокаторов. Общим нежелательным эффектом ингибиторов АПФ .является сухой кашель, связанный с повышением содержания .брадикинина в крови (АПФ участвует в метаболизме брадики-.нина). Редкими, но серьёзными осложнениями являются сосудистый отёк, протеинурия, нейтропения. При первом приме-мнении препаратов этой группы возможно резкое снижение ар-.териального давления у пациентов, принимающих диуретики .(за счёт уменьшения содержания Na^. Ингибиторы АПФ мо-.гут вызвать почечную недостаточность у пациентов с двухсто-.ронним стенозом почечных артерий, так как в этом случае для .поддержания адекватной гломерулярной фильтрации ангиотен-рЗин II вызывает сужение постглюмерулярных артериол. Угне-.тение образования ангиотензина II незначительно снижает сек-.рецию альдостерона, но гиперкалиемия развивается только у .пациентов, принимающих препараты калия или калийсберегающие диуретики (альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁴ и экскрецию К'*'; см. главу 14).

1 Антагонисты ангиотензиновых рецепторов. Лозартан — новый , лекарственный препарат, который снижает артериальное дав­ление, блокируя ангиотензиновые (at)) рецепторы. Он не вы-; зывает кашля, так как не влияет на обмен брадикинина.

Антагонисты кальция (см. главу 16 и 17). Тонус гладкой мус­кулатуры сосудов в основном зависит от концентрации цитоплазматического Са²⁺ Увеличение концентрации Са²⁺ в глад-комышечных клетках сосудов отмечается при возбуждении а\-адренорецепторов (повышение симпатического тонуса). Акти­вация ai-адренорецепторов сосудов через увеличение содержа­ния вторичного мессенджера инизитол-1,4,5-трифосфата при­водит к высвобождению Са^ из саркоплазматического ретику-лума (см. главу 1). В мембранах гладкомышечных клеток име­ются связанные с рецепторами катионные каналы, о которых мало что известно. Тем не менее эти каналы играют важную роль. Катионы, проходя через эти каналы, вызывают деполя­ризацию мембран, открывая потенциалзависимые кальциевые каналы (L-типа), через которые происходит вход дополнитель­ного количества Са в клетку. Антагонисты кальция (напри­мер, нифедипин, амлодипин) связываются с каналами L-типа и, блокируя вход Са^ в клетку, вызывают расслабление гладкой мускулатуры артерий. Это приводит к уменьшению перифери­ческого сопротивления сосудов и способствует снижению ар­териального давления. Выраженность гипотензивного действия антагонистов кальция подобна эффекту тиазидов и р-адреноб-локаторов. Побочные эффекты антагонистов кальция связаны с их выраженным сосудорасширяющим действием и проявля­ются в виде головокружения, покраснения кожи и отёка голе­ностопного сустава.

ai-адреноблокаторы. Празозин и доксазозин (препарат про­должительного действия) вызывают расширение сосудов, из­бирательно блокируя ai-адренорецепторы сосудов. В отличие от неселективных а-адреноблокаторов применение этих пре­паратов редко вызывает тахикардию, но может быть ортостати-ческая гипотензия (особенно при первом применении препа­ратов),

Гидралазин используют в комбинации с р-адреноблокатора-ми и диуретиками. Побочные эффекты: рефлекторная тахи­кардия, которая может спровоцировать приступ стенокардии, головная боль, задержка жидкости в организме (из-за вторич­ного гиперальдостеронизма). У лиц, являющихся медленными ацетиляторами, гидралазин может вызвать волчаночный синд­ром, лихорадку, артральгию, недомогание, гепатит.

Миноксидил (активный метаболит — миноксидила сульфат) является сильным сосудорасширяющим средством, примене­ние которого может вызвать активную задержку жидкости в организме и появление отёков. Однако в комбинации с р-адре-ноблокаторами и петлевыми диуретиками, препарат эффекти­вен при артериальной гипертензии, которая не поддаётся лече­нию другими средствами. Миноксидила сульфат открывает АТФ-чувствительные К^-каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудов, вызывая гипсрполяризацию мембран и расслаб­ление мышц. Эти каналы в норме закрыты внутриклеточной АТФ, конкурентом которой, по-видимому, является минокси­дила сульфат.

Препараты центрального действия (средства, угнетающие сосудодвигательный центр)

К гипотензивным веществам центрального действия отно­сят клофелин (клонидин) и метилдофу (допегит, альдомет). Метилдофа в адренергических нервных окончаниях превраща­ется в псевдомедиатор, а-метилнорадреналин, который стиму­лирует центральные аз-адренорецепторы тормозных нейронов сосудодвигательного центра и понижает тонус сосудов. При при­менении препарата часто наблюдается задержка в организме жидкости и солей, у 20% пациентов отмечается положительная реакция Кумбса и гемолитическая анемия (см. главу 45). Од­ним из наиболее эффективных гипотензивных препаратов яв­ляется агонист постсинаптических аз-адренорецепторов цент­ральных нейронов клофелин: при его резкой отмене отмечается повышение артериального давления.

Гипертонический криз

При гипертоническом кризе лекарственные средства вводят внутривенно (гидралазин при эклампсии у беременных, нитро-пруссид при злокачественной гипертензии с энцефалопатией), затем переходят на пероральный приём препаратов. Нитропрус-сид метаболизируется в крови, высвобождая NO (эндотелиаль-ный рслаксирующий фактор). NO стимулирует гуанилатцикла-зу, способствуя образованию цГМФ в гладкомышечных клет­ках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

16. Антиангинальные средства

Стенокардия имеет типичную симптоматику, являющуюся бедствием развития ишемии миокарда, обычно связанной с 1тероматозным сужением просвета коронарных сосудов. Ос-ювные симптомы стенокардии — чувство сжатия в груди, заг-)удинные боли, обычно иррадиирующие в руку, провоцируе­мые нагрузкой и уменьшающиеся во время отдыха или при применении нитратов.

Стабильная и нестабильная стенокардия. Стабильная стено­кардия характеризуется постоянными по частоте и выражен­ности приступами стенокардии. При внезапном учащении и утяжелении приступов стенокардии, которые появляются даже при сниженных нагрузках и во время отдыха, говорят о неста­бильной стенокардии. Нестабильная стенокардия имеет другой патогенез и, вероятно, развивается как следствие комбиниро­ванного атеросклеротического изменения сосудистой стенки и повышения агрегации тромбоцитов. Антиагрегантная терапия аспирином при нестабильной стенокардии снижает вероятность инфаркта миокарда на 50%.

Нитраты

Нитраты короткого действия. Нитроглицерин (таблетки или спрей) при сублингвальном применении действует около 30 ) минут. Более продолжительно (до 24 ч) действуют пластыри с нитроглицерином в форме трансдермальных систем.

Нитраты продолжительного действия более стабильны, их эф­фект сохраняется в течение нескольких часов. Продолжитель­ность действия нитратов зависит от их химической структуры и способа применения (сублингвально или перорально). При стенокардии широко используют изосорбида динитрат, но он быстро метаболизируется в печени. Применение изосорбида мо­нонитрата, являющегося основным активным метаболитом изо-сорбита динитрата, позволяет избежать непостоянства скорос­ти всасывания и быстрого метаболизма при первом прохожде­нии печени. Применение нитратов продолжительного действия наиболее рационально при нестабильной стенокардии.

Побочные эффекты. Наиболее частым побочным эффектом нитратов является головная боль, возникающая вследствие рас­ширения сосудов и уменьшающаяся при снижении дозы пре­паратов. К более серьёзным нежелательным явлениям отно­сятся артериальная гипотония и обмороки. Нитраты могут выз­вать рефлекторную тахикардию, но её можно предотвратить, комбинируя их с р-адреноблокаторами. Длительное примене­ние нитратов в высоких дозах может привести к развитию мет-гсмоглобинемии.

Механизм действия. В процессе метаболизма нитратов вна­чале при участии тиосоединений (R-SH) происходит высво­бождение ионов NO^". Затем внутри клеток из МОз" образует­ся NO, активирующий гуанилатциклазу и тем самым увеличи­вающий содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосу­дов. иГМФ уменьшает концентрацию Са²⁴" в цитозоле и спо­собствует дефосфорилированию лёгких цепей миозина (ЛЦМ), 'что приводит к расширению сосудов (фосфорилирование лёг­ких цепей вызывает взаимодействие миозина с актином и мы-^шечное сокращение).

Ко всем препаратам группы нитратов может развиваться то­лерантность. Например, длительное назначение эринита (пен-'таэритронила тетранитрата) вызывает развитие резистентности 'к сублингвальному применению нитроглицерина, а четырёх­кратный ежедневный пероральный приём изосорбита динит­рата в средних терапевтических дозах может приводить к сни­жению его антиангинальной активности. Однако если изосор-'бита динитрат применять дважды в день, в 8 ч и в 13 ч, то резистентность не возникает. Считают, что в период ночного 'отдыха чувствительность тканей к препарату восстанавливает­ся. Механизм развития резистентности к нитратам не расшиф­рован, но, возможно, он связан с истощением запасов донато-'Фов сульфгидрильных групп в тканях. Эта теория была под­тверждена экспериментами in vitro с использованием N-аце-тилцистеина.

Бета-адреноблокаторы

р-адреноблокаторы применяют для профилактики присту­пов стенокардии. При стенокардии имеет большое значение правильный выбор препарата этой группы. Так, например, на­личие внутренней симпатомиметической активности у р-адре-ноблокаторов при ишемической болезни сердца является не­желательным. Препаратами выбора являются кардиоселектив-ные средства (атенолол и метопролол). Р-адреноблокаторы нельзя назначать больным бронхиальной астмой, так как они могут вызвать бронхоспазм. При применении препаратов этой груп­пы обязательно следует учитывать их побочные эффекты и про­тивопоказания (см. главу 9 и 15).

Антагонисты кальция

При стенокардии широко используют антагонисты кальция. Побочные эффекты при применении препаратов этой группы выражены слабее, чем при использовании р-адреноблокаторов. Антагонисты кальция блокируют потснциалзависимые кальци­евые каналы L-типа в гладкой мускулатуре артерий, вызывая их расширение. Преднагрузка при этом изменяется незначи­тельно. Препараты этой группы, снижая поступление Са²⁴' ь клетки миокарда, уменьшают силу сердечных сокращений (от­рицательное инотропное действие). Частота сердечных сокра­щений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменя­ется неоднозначно. Применение дигидропиридинов (например, нифедипина и амлодипина) в терапевтических дозах приводит к появлению рефлекторной тахикардии, возникающей на гипо-тензивное действие препаратов. Тахикардия при применении амлодипина (препарата продолжительного действия) менее выражена, чем при использовании нифедипина. Верапамил и дилтиазем (в меньшей степени) вызывают умеренную брали-кардию, угнетая автоматизм синусового узла. Верапамил (в o"i-личие от нифедипина) замедляет проводимость в атриовентри-кулярном узле. благодаря чему уменьшает частоту сокращений желудочков при мерцательной аритмии (противоаритмическое действие антагонистов кальция разбирается в главе 17). Отри­цательный инотропный эффект верапамила н дилтиазема час­тично компенсируется рефлекторным усилением адренергичес-кого влияния на сердце и уменьшением постнагрузки за счёт расширения артерий. Верапамил при стенокардии не приме­няют, так как он может вызвать сердечную недостаточность и атриовептрикулярную блокаду. Дилтиазем оказывает среднее действие между верапамилом и нифедипином. Препарат ис­пользуют при ишемической болезни сердца (ИБС), так как он не вызывает тахикардии.

Курение табака. Курение оказывает протромбогснное и ате-рогенное действие, приводит к снижению коронарного крово-тока и учащению сердечных сокращений, что увеличивает по­требность миокарда в Оз. Образование карбоксигемоглобина снижает способность крови доставлять кислород тканям. Со­стояние многих больных улучшается после того, как они бро­сают курить.

При неэффективности лекарственной терапии больным ИБС показано коронарное шунтированне или транслюминальная бал­лонная дилятация (ангиопластика) стенозированных венечных артерий. При коронарном шунтировании между аортой и уча­стком за стенозом поражённой артерии вшивается сегмент бед­ренной вены или внутренней грудной артерии. Положитель­ный эффект после операции наблюдается у 90% больных, од­нако у 50% пациентов в течение последующих 7 лет снова по­являются признаки заболевания. При чрескожной трансарте­риальной ангиопластике для разрушения или сжатия атерома-тозной бляшки используют баллонный катетер.