38. Противомикробные средства,

угнетающие синтез белков клеточной стенки бактерий:

пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин

В структуре пенициллинов (вверху рисунка слева) и цефа-лоспоринов (вверху рисунка справа) имеется Р-лактамное коль­цо, с которым связана их противомикробная активность. Мо­дификация группировок r] и Кз в структуре Р-лактамов позво­ляет получить различные полусинтетические антибиотики, не­которые из которых являются кислотоустойчивыми (и потому активны при пероральном применении), имеют широкий спектр антибактериального действия и не разрушаются Р-лактамазами бактерий. Пенициллины (показаны в левой части рисунка) яв­ляются антибиотиками основного ряда; цефалоспорины (по­казаны в правой части рисунка) имеют специальные показа­ния к применению. Все Р-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием. Механизм антимикробного действия этих препаратов связан с нарушением синтеза клеточной стенки микроорганизмов, р-лактамные антибиотики препят­ствуют образованию связей между полимерными цепями пеп-тидогликанов с помощью пентаглициновых мостиков (на ри­сунке показаны в виде •), так как часть их структуры напоми­нает О-алани-л-О-аланин-пептидную цепь клеточной стенки бактерий.

Первым препаратом из группы пенициллинов был бензил-пенициллин, который не потерял клинического значения и се­годня. Бензилпенициллин разрушается соляной кислотой же­лудка, поэтому его применяют инъекционно. Феноксиметилпе-нициллин обладает сходным с бензилпенициллином спектром антимикробной активности, но сохраняет активность и при пероральном применении. Многие микроорганизмы, в том числе большое количество стафилококков, являются резистент-ными к пенициллинам, так как они продуцируют ферменты (Р-лактамазу, пенициллиназу), разрушающие р-лактамное коль­цо антибиотиков. Способность продуцировать р-лактамазы пе­редаётся от одних микроорганизмов к другим с помощью плаз-мид (см. главу 37). Некоторые пенициллины (например, флуклоксациллин) активны в отношении стафилококков, продуци­рующих Р-лактамазы. Многие пенициллины не влияют на гра-мотрицательные бактерии, так как плохо проникают через поры в их наружной фосфолипидной оболочке (грамположительные микроорганизмы этой оболочки не имеют). Пенициллины ши­рокого спектра действия (например, амоксициллин и ампицил-лин) более гидрофильны, чем бензилпенициллин, поэтому легче проникают через эти поры и являются активными в отноше­нии некоторых грамотрицательных бактерий. Амоксициллин и ампициллин не влияют на микроорганизмы, вырабатывающие пенициллиназу. Антисинегнойные пенициллины используют в основном при тяжёлых инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa (в нижней части рисунка слева).

Пенициллины обладают низкой токсичностью, однако в вы­соких концентрациях в организме (при почечной недостаточ­ности, неправильном их применении) могут вызвать развитие энцефалопатии, которая может быть смертельной. Наиболее существенными побочными эффектами пенициллинов явля­ются аллергические реакции, которые чаще проявляются в виде крапивницы, редко развитием анафилактического шока (в 10% случаев со смертельным исходом).

Пенициллины

Бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли) по-прежне­му является одним из наиболее широко применяемых антиби­отиков. Препарат имеет ограниченный спектр антимикробной активности, влияя в основном на грамположительные бакте­рии. Бензилпенициллин применяют при инфекциях, вызван­ных пневмококками, стрептококками, менингококками и леп-тоспирами. Препарат также используют для профилактики га­зовой анаэробной гангрены, вызываемой клостридиями. Боль­шинство Staphylococcus aureus не чувствительны к бензилпени-циллину, так как продуцируют пенициллиназу. Бензилпени-ииллин является кислотонеустойчивым антибиотиком, поэтому плохо всасывается при пероральном применении. Бензилпе­нициллин обычно применяют внутримышечно, однако его внут­римышечные инъекции болезненны, поэтому при необходи­мости введения больших доз его используют внутривенно. Бен­зилпенициллин хорошо проникает в различные ткани организ­ма, но не проходит через гематоэнцсфалический барьер (про­ходит только при менингите, когда проницаемость этого барьера повышается). После внутримышечного введения бензилпени-циллина максимальная концентрация препарата в плазме кро­ви отмечается через 15—30 минут, затем препарат быстро экск-рстируется почками в основном в неизменном виде. Период полуэлиминации (ti/з) бензилпенициллина составляет в сред­нем 30 минут, однако при анурии может возрастать до 10 ча­сов. Органические кислоты (например, пробенецид) могут ин-гибировать секрецию пенициллина в канальцах почек, что при­водит к сохранению высокой концентрации препарата в плаз­ме крови в течение длительного времени.

Бензилпенициллина новокаиновая соль — это плохо раство­римая соль бензилпенициллина, оказывающая продолжитель­ное действие. Препарат вводят внутримышечно. Бензилпени­циллина новокаиновая соль входит в состав бициллина — пе­нициллина длительного действия, который применяют при сифилисе.

Феноксиметилпенициллин имеет такой же спектр антимик­робного действия, как и бензилпенициллин, но является менее активным антибиотиком. Препарат кислотоустойчив, поэтому его применяют перорально. Однако всасывание фсноксимети-пенициллина из кишечника вариабельно. Феноксиметилпени-циллин применяют только при инфекциях, вызванных высоко чувствительными к препарату микроорганизмами, при необхо­димости быстрого достижения антимикробного эффекта (на­пример, при стрептококковом тонзиллите). Феноксиметилпе­нициллин используют также для противорецидивного лечения ревматизма.

Пенициллиназоустоичиаые пенициллины (например, флуклок-сациллин). Флуклоксациллин применяют при инфекциях, выз­ванных пенициллин-резистентными сгафилококкоками, про­дуцирующими пенициллиназу (они составляют около 90% гос­питальных стафилококковых инфекций). Этот полусинтетичес­кий пенициллин устойчив к действию пенициллиназы, так как его изоксазоловая группа в положении r] р-лактамного кольца препятствует доступу этого фермента к кольцу антибиотика. Флуклоксаииллин обладает менее выраженной антимикробной активностью, чем бензилпенициллин- Препарат хорошо вса­сывается при пероральном применении. При тяжёлых инфек­циях флуклоксациллин вводят инъскционно в сочетании с дру­гими антибиотиками. Некоторые штаммы Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) резистентны к метициллину, флук-локсациллину и другим антибиотикам. Лечение инфекций (осо­бенно внутрибольничных), вызванных антибиотикорезистент-ными стафилококками, является серьёзной проблемой совре­менной химиотерапии. При этих инфекциях наиболее эффек­тивным является внутривенное введение ванкомицина.

Пенициллины широкого спектра действия. Лмпициллин и амок-сициллин активны в отношении не продуцирующих бета-лактамазы грамположительных бактерий, а также в отношении грамотри-цательных бактерий (некоторых штаммов Escherichia со//, ffaemophilus influence и Salmonella). Препаратом выбора для перорального применения является амоксициллин, так как он лучше всасывается из кишечника, чем ампициллин, который более рационально использовать парентерально. Амоксицил­лин и ампициллин инактивируются пенициллиназой, проду­цируемой некоторыми видами бактерий. К амоксициллину не чувствительны большинство штаммов Staphylococcus aureus, 50% штаммов Escherichia coli и до 15% штаммов Haemophilus influence. Р-лактамазы многих бактерий ингибирует клавулановая кисло­та. Комбинированный препарат амоксициллина с клавулановой кислотой (амоксиклав) активен в отношении пенициллиназоп-родуцируюших бактерий. Амоксиклав применяют при инфек­циях дыхательных и мочевыводяших путей, при неэффектив­ности монотерапии амоксициллином.

Антисинегнойные (антипсевломонадные) пенициллины. Пипе-рациллин, азлоциллин, тикарциллин используют инъекционно при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, особенно Pseudomonas aeruginosa (при синегнойной инфекции). В комбинации с аминогликозидами антисинегнойные пени­циллины применяют при тяжёлых инфекциях не установлен­ной этиологии (например, при септицемии, септическом эн­докардите).

Цефалоспорины

Цефалоспорины применяют при менингите, пневмонии, сеп­тицемии. Цефалоспорины обладают сходным с пенициллина-ми механизмом антимикробного действия и похожей фарма-кокинетикой. Они могут вызывать развитие аллергических ре­акций, к ним возможна перекрёстная с пенициллинами резис-тентность микроорганизмов. Они экскретируются в основном почками и их действие может быть продлено пробенецидом. Цефалоспорины обладают широким спектром антибактериаль­ной активности, хотя отдельные препараты этой группы имеют различную активность в отношении определённых бактерий. Цефадроксил применяют перорально при инфекциях мочевы-водящих путей, резистентных к действию других антибиоти­ков. Цефуроксим используют инъекционно (в комбинации с метронидазолом) для профилактики анаэробной инфекции в клинике интенсивной терапии. Цефуроксим используют при тяжёлых инфекциях, устойчивых к действию других антибио­тиков, так как этот препарат не разрушается р-лактамазами. Цефтазидим эффективен в отношении многих фамотрицательных микроорганизмов (в том числе Pseudomonas aeruginosa), менее активен в отношении грамположительных бактерий (например, Staphylococcus aureus). Цефтазидим хорошо проникает через ге-матоэнцефалический барьер, поэтому его используют при ме­нингите, вызванном грамотрицательными бактериями. Цефт-риаксон имеет более длительный период полуэлиминации, чем другие Цефалоспорины, поэтому его применяют один раз в день.

Ванкомицин

Ванкомицин обладает бактерицидным действием в отноше­нии большинства грамположительных микроорганизмов Пре­парат угнетает образование пептидогликанов в микробной стен­ке. Ванкомицин не всасывается при пероральном применении, внутривенное введение препарата используют при септицемии и септическом эндокардите, вызванных метициллин-резистен-тными штаммами Staphylococcus aureus (золотистого стафило­кокка). Ванкомицин является препаратом выбора (при перо­ральном применении) при псевдомембранозном колите, явля­ющемся серьёзным осложнением антибиотикотерапии (возни­кает вследствие повреждения слизистой кишечника токсинами, вырабатываемыми Closlridium difficile, при кишечной суперин­фекции). Ванкомицин иногда может оказывать нежелательное действие на почки и вызывать снижение слуха.