3. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ

Многие лекарственные средства используют для приёма внутрь (перорального применения). В этом случае до поступле­ния лекарственных веществ в системный кровоток они долж­ны пройти через стенку кишечника (в левой части рисунка. !=>). Абсорбция (всасывание) лекарств из кишечника зависит от многих факторов (показаны в левой части рисунка), но обычно пропорциональна степени их липофильности. Так, например. абсорбция неионизированных молекул (В) идет быстрее, так как эти вещества являются более липофильными, чем ионизи­рованные соединения (ВН^, которые окружены «оболочкой» из молекул воды. Лекарственные вещества всасываются в ос­новном в тонком кишечнике, так как эта часть желудочно-ки-шечного тракта имеет наибольшую всасывающую поверхность. В тонком кишечнике абсорбируются даже слабые кислоты (на­пример. аспирин), которые не ионизируются в кислой среде желудка (в присутствии НС1). Из желудочно-кишсчного тракта лекарства всасываются в систему воротной вены (в левой части рисунка, ///I) и с током крови поступают в печень, где неко­торые вещества активно метабол изируются («метаболизм пер­вого прохождения»).

Липофильные лекарственные средства быстро абсорбируются из кишечника и с током крови распределяются по организму. В крови многие лекарственные вещества частично связывают­ся с альбуминами плазмы, в результате в плазме крови уста­навливается равновесие между связанной с белками (ПВ) и сво­бодной (В) частью лекарства. Лекарственные вещества, связан­ные с белками плазмы крови, не оказывают фармакологичес­кого эффекта, так как не покидают кровеносное русло.

При внутривенном введении лекарственные средства посту­пают непосредственно в кровоток и быстро распределяются по органам и тканям. Скорость элиминации лекарственных ве­ществ можно определить путем повторного измерения их кон­центрации в плазме крови (верхний график в правой части рисунка). Снижение концентрации лекарственных веществ в плазме крови часто происходит вначале быстро, а затем про­грессивно замедляется (по экспоненциальному закону). В этом случае интенсивность элиминации лекарств обычно пропор­циональна их концентрации в плазме крови. По экспоненци­альной кривой можно в любой период времени определить количество выведенного из организма лекарственного веще­ства. Основными механизмами элиминации лекарств являются:

1) экскреция с мочой в результате фильтрации в клубочках почек (в правой части рисунка, |//^);

2) разрушение лекарственных веществ в организме (обычно в печени);

3) экскреция с жёлчью (показано в нижней части рисунка в виде жирной линии).

При процессах первого порядка скорость элиминации лекар­ственных веществ зависит от их концентрации в плазме крови в определенный период времени. Элиминация большинства лекарств происходит согласно кинетике первого порядка. При угнетении активности ферментных систем организма, ответствен­ных за метаболизм лекарственных веществ, элиминация лекарств осуществляется согласно кинетике нулевого порядка. При про­цессах нулевого порядка скорость элиминации лекарственных веществ постоянна и не изменяется при увеличении их кон­центрации в плазме крови (например, этанол, дифенин).

Пути введения лекарств

Различают энтеральный (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт) пути введения лекарств в организм.

Многие лекарственные вещества хорошо всасываются из ки­шечника, поэтому в клинической практике наиболее часто ис­пользуют их лероральное применение. Однако некоторые ле­карственные средства (например, бензилпенициллин, инсулин) разрушаются в кислой среде желудка или ферментами в ки­шечнике, поэтому их можно вводить только парентерально.

При внутривенном введении лекарственные вещества посту­пают непосредственно в кровоток, минуя абсорбционные ба­рьеры. Этот путь введения используют:

— при необходимости достижения быстрого эффекта (на­пример, внутривенное введение фуросемида при отеке легких);

— для длительного введения лекарственных средств (внут-ривенно капельно);

— для введения больших объемов лекарств;

— для введения лекарственных средств, которые могут выз­вать местное повреждение тканей, если вводятся другим спо­собом (например, цитостатические средства).

Внутримышечное и подкожное введение. Лекарственные ве­щества из водных растворов при внутримышечном и подкож­ном введении обычно всасываются достаточно быстро, тогда как их эфиры абсорбируются гораздо медленнее, что использу­ют для удлинения действия лекарств (например, нейролептики пролонгированного действия; см. главу 27).

Другие пути введения лекарств. Лекарства можно применять также ингаляционно (например, средства для ингаляционного наркоза; некоторые противоастматические средства) и местно (например, в виде мази). Лекарства, введенные сублингвлгьно или ректально, не попадают в систему воротной вены и пе­чень, поэтому под язык наиболее рационально вводить лекар­ственные вещества, которые значительно разрушаются в про­цессе метаболизма первого прохождения.

Распределение и экскреция

После поступления лекарственных веществ в кровоток на­чинается их распределение в организме. Для того чтобы ока­зать биологический эффект, лекарственные вещества должны попасть в ткани.

/1/2 (период полуэлиминации) — это время, в течение кото­рого концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается на 50% от исходного уровня (в правой части рисун­ка на верхнем графике). С помощью /i/; можно вычислить кон­станту скорости элиминации (Aei) по формуле:

у 0,69 Ле1 = —— •

/1/2

Константа скорости элиминации — это часть лекарственно­го вещества, которая должна элиминировать за единицу време­ни (например, при а^| == 0,02 в мин"' за 1 минуту должно эли­минировать 2% лекарственного вещества).

Экспоненциальная кривая зависимости концентрации ле­карственного вещества в плазме крови (Ср) от времени (/) мо­жет быть рассчитана по формуле:

Ср = Сое-^¹

где Со — первоначальная концентрация лекарственного веще­ства в плазме крови. Посредством логарифмирования экспо­ненциальная кривая может быть преобразована в более удоб­ную прямолинейную зависимость, по которой легко опреде­лить показатели Со и /i/з.

Объём распределения (Уц) — это предполагаемый объём, в котором распределено лекарственное вещество. При внутри­венном введении лекарств объем распределения определяется по формуле:

Если объём распределения лекарственного вещества менее 5 литров (vq < 5), считают, что лекарственное вещество нахо­дится в сосудистом русле, при V-o < 15 — во внеклеточной жид­кости, а при vq > 15 литров — лекарство распределено во всей водной фазе или сконцентрировалось в определённых тканях. Значение объёма распределения можно использовать для рас­чета клиренса лекарственного вещества.

Клиренс является важным понятием фармакокинетики. Это объём крови или плазмы, очищающийся от лекарственного вещества за единицу времени. Общий (системный, плазмы кро­ви) клиренс лекарственных веществ (С/р) определяется по фор­муле:

Скорость элиминации лекарственных веществ равна С/рХСр. Общий клиренс является суммой клиренсов различных тканей и органов, участвующих в элиминации лекарств. Таким обра­зом, С/р = С/т (клиренс вследствие метаболизма лекарств) + С/г (почечный клиренс лекарств). Именно значение клиренса лекарственных веществ, а не периода полуэлиминации {t^n) отражает способность печени и почек экскретировать лекар­ственное вещество.

Дозирование лекарств. Знание значения клиренса лекарствен­ного вещества позволяет правильно его дозировать. Желатель­но, чтобы в процессе фармакотерапии равновесная концентра­ция лекарственного вещества в плазме крови (Cpss) сохранялась в терапевтических пределах. Для сохранения равновесной кон­центрации лекарственного вещества в плазме крови необходи­мо, чтобы количество вводимого лекарственного вещества было равно количеству вещества, выделяемого из организма. Таким образом, поддерживающая доза лекарственного вещества при его внутривенном введении (когда известно количество веще­ства, поступающего в кровоток) равна C/pxCpss. Дпя перораль-ного применения лекарств этот показатель рассчитывается сле­дующим образом:

где F— биодоступность лекарственного вещества. Для предуп­реждения создания токсического или, напротив, неэффектив­ного уровня лекарственных веществ в крови при определении интервалов между введениями лекарств необходимо учитывать значение периода их полуэлиминации.

Биодоступность — это соотношение между дозой введенного в организм лекарственного вещества и его количеством, посту­пившим в кровоток. При внутривенном введении лекарствен­ных веществ их биодоступность составляет 100% (F= 1). Био­доступность лекарственных веществ при их пероральном при­менении индивидуальна для каждого пациента и варьирует для различных препаратов. Вещества, подвергающиеся значитель­ным метаболическим превращениям при первом прохождении печени, при пероральном применении могут не оказывать эф­фекта (например, нитроглицерин, лидокаин).

Экскреция

Основная часть лекарственных веществ выводится из орга­низма путем почечной экскреции. Липофильные лекарствен­ные вещества после фильтрации в клубочках почек могут реаб-сорбироваться в почечных канальцах путём пассивной диффу­зии. В процессе метаболизма лекарственных веществ в орга­низме образуются гидрофильные метаболиты, что способству­ет их выведению почками (см. главу 4).

Ионизация слабых кислот и оснований зависит от рН мочи, поэтому для повышения почечной экскреции некоторых ле­карственных веществ можно изменять рН мочи. Так, напри­мер, применение бикарбонатов вызывает сдвиг рН мочи в ще­лочную сторону, что приводит к усилению почечной экскре­ции аспирина, так как способствует ионизации и снижению степени липофильности препарата.

В проксимальных канальцах почек активно секретируются слабые кислоты и основания. Таким путём из организма выво­дятся, например, пенициллины.

Экскреция лекарственных веществ с желчью. Некоторые ле­карственные вещества (например, стильбэстрол), накаплива­ясь в печени, выводятся с жёлчью в кишечник, где могут по­вторно всасываться в кровь, т.е. совершать в организме кишеч-но-печеночную циркуляцию. Кишечно-печеночная циркуляция лекарств способствует увеличению продолжительности их на­хождения в ооганизме.