4. Метаболизм лекарственных веществ в организме

Метаболизм лекарственных веществ в организме приводит к следующим последствиям:

1) лекарственные вещества становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки (показано в правой части рисунка), так как при этом снижается их реаб-сорбция в почечных канальцах;

2) образующиеся метабол иты лекарственных веществ обыч­но обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты лекарственных веществ более активны, чем перво­начальные средства. Например, диазспам (транквилизатор) ме-таболизируется в активные метаболиты нордиазепам и оксазс-пам. Про-лекарства сами не активны, но в организме в процес­се метаболизма превращаются в активные вещества. Напри­мер, противопаркинсоническое средство леводопа (см. главу 26) оказывает эффект, превращаясь в организме в дофамин, а ме-тилдопа (гипотензивное средство; см. главу 15) действует, ме-таболизируясь в а-метилнорадреналин.

Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществ­ляется в печени. Выделяют два основных типа реакций метабо­лизма лекарств в организме.

Реакции I фазы. В процессе этих реакций лекарственные ве­щества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты, чем исходное лекарственное средство (в левой ча­сти рисунка), за счет присоединения или освобождения актив­ных функциональных групп (например, -ОН, -NH;, -SH).

Основными реакциями 1 фазы являются реакции окисления. Катализаторами этих реакций являются ферменты, называемые оксидазами смешанного действия (цитохром Р-450). Субстрат­ная специфичность этих энзимов очень низка, поэтому они окисляют различные лекарственные вещества (примеры пока­заны в верхней части рисунка слева). К другим реакциям I фазы относятся процессы восстановления (в левой части рисунка в центре) и гидролиза (в нижней части рисунка слева).

Реакции II фазы. Лекарственные вещества и их метаболиты, образующиеся в результате реакций I фазы, могут быть недо­статочно полярными и поэтому не могут экскретировэться поч­ками. В печени путем конъюгации с различными эндогенными веществами они превращаются в гидрофильные соединения (в центре рисунка).

Повторное применение некоторых лекарственных средств (в верхней части рисунка) приводит к повышению скорости син­теза цитохрома Р-450 (индукция ферментов). Это способствует усилению метаболизма лекарственных и других веществ, раз­рушающихся этими ферментами (в верхней части рисунка спра­ва). С другой стороны, некоторые лекарственные средства, на­против, ингибируют микросомальные ферменты (в верхней ча­сти рисунка), усиливая действие других веществ, инактивиру-ющихся этими энзимами (в верхней части рисунка справа).

Следует отметить, что интенсивность метаболизма лекар­ственных веществ зависит также от генетических особенностей организма (фармакогенетика), возраста и некоторых заболева­ний — особенно тех, при которых отмечается нарушение фун­кции печени.

Полярность лекарственных веществ

Некоторые лекарственные вещества (например, галламин;

см. главу 6) являются высоко полярными соединениями, по­этому при физиологических значениях рН они бывают полно­стью ионизированными. Такие лекарственные средства слабо или совсем не метаболизируются в организме, их продолжи­тельность действия зависит в основном от скорости экскреции почками. Большинство лекарственных веществ являются ли-пофильными и значительно связываются с белками плазмы крови. Липофильные лекарственные средства, связанные с бел­ками плазмы крови, не фильтруются в клубочках почек, а их свободная (не связанная с белками) часть может реабсорбиро-ваться из почечных канальцев в кровь, поэтому такие лекар­ства могут оказывать продолжительное действие, если их выве­дение из организма зависит только от скорости почечной экс­креции. В целом лекарственные вещества в процессе метабо­лизма становятся более полярными (гидрофильными), поэто­му легче выводятся из организма почками.

Метаболизм лекарств в печени

Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществ­ляется в печени, в меньшей степени в других внутренних орга­нах (например, в желудочно-кишечном тракте, лёгких, почках). Лекарственные средства, введенные перорально, абсорбируясь из тонкого кишечника, поступают в систему воротной вены и в печень, где они могут метаболизироваться (например, морфин, пропанолол). Этот процесс называется «метаболизмом первого прохождения». Метаболизм первого прохождения может осу­ществляться не только в печени, но и в других внутренних орга­нах. Например, аминазин сильнее метаболизирустся в кишеч­нике, чем в печени.

Реакции 1 фазы

Реакции I фазы представлены преимущественно реакциями окисления, а также восстановления и гидролиза.

Микросомальные оксидазы смешанной функции. В метаболизме лекарственных веществ принимает участие большое количество различных ферментов, локализованных в микросомах (везику­лах) эндоплазматического ретикулума, образующихся при го­могенизации тканей. Из гомогенатов тканей микросомы могут быть выделены с помощью дифференциального центрифуги­рования.

В микросомальном окислении лекарственных веществ уча­ствуют никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФ), мо­лекулярный кислород и два ключевых фермента: (I) флавопро-теин — НАДФ-цитохром-Р-450-редуктаза; и (II) гемопротеин — цитохром Р-450. Известно большое число изоформ (изоэнзи-мов) цитохрома Р-450 с различной, но часто совпадающей суб­стратной специфичностью.

Реакции II фазы

Реакции II фазы обычно протекают в печени, к ним отно­сятся процессы конъюгации лекарственных веществ или их ме-таболитов, образующихся в результате реакций \ фазы с эндо­генными веществами. Образующиеся конъюгаты обычно ме­нее активны, чем исходное вещество. Эти соединения облада­ют высокой полярностью, поэтому хорошо экскретируются почками.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме

Индукция ферментов. Некоторые лекарственные средства (на­пример, фенобарбитал, карбамазепин, этанол и особенно рифам-пицин) и полютанты (например, полициклические углеводороды табачного дыма) вызывают индукцию (повышение активнос­ти) микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. Механизм этого явления не совсем ясен. Известно, что некоторые вещества влияют на специфические участки ДНК, активируя синтез соответствующих ферментов (обычно изоэн-зимов цитохрома Р-450). Лекарственные средства индуцируют не только микросомальные ферменты, но и ферменты другой локализации. Так, например, возможна лекарственная индук­ция алкогольдегидрогенезы, которая локализуется в цитоплаз­ме клеток печени.

Угнетение активности ферментов. При снижении активности ферментов, инактивирующих лекарственные вещества, возможно развитие побочных эффектов, связанных с длительной цирку­ляцией этих соединений в организме. Лекарственные средства угнетают различные изоэнзимные формы цитохрома Р-450 и поэтому нарушают метаболизм только тех веществ, которые раз­рушаются этими ферментами. Так, например, циметидин за­медляет метаболизм таких потенциально токсичных лекарствен­ных средств, как теофиллин, варфарин и фенитоин. Эритроми-цин, ингибируя систему цитохрома Р-450, повышает активность теофиллина, варфарина, карбамазепина и дигоксина.

Генный полиморфизм. Влияние генетических факторов на дей­ствие лекарственных веществ в организме изучает фармакоге-нетика. Ответные реакции организма на введение лекарств но­сят индивидуальный характер и подчиняются Гауссовому рас­пределению. Эти факты свидетельствуют о том, что действие лекарств в организме зависит от многих факторов. Возможны различные ответные реакции организма на введение лекарствен­ных средств. Всё население по ответной реакции на введение некоторых лекарств может быть разделено на несколько групп, что предполагает существование генного полиморфизма. При­мером генного полиморфизма является гидроксилирование про­изводных хинина. В среднем около 8% населения являются сла­быми гидроксиляторами, поэтому лекарственные вещества, под­вергающиеся гидроксилированию в печени (например, пропра-нолол и метопролол; см. главу 15), в организме таких пациен­тов действуют более продолжительно.

Ацетилирование лекарственных веществ. Существует генети­ческий полиморфизм М-ацетилтрансферазы печени. Так, изве­стно, что около 50% населения быстро ацетилируют изониазид (противотуберкулезное средство), тогда как другие — мед-пен­но. Способность медленно инактивировать изониазид связана с уменьшением активности печеночной N-ацетилтрансферазы, что наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Улиц с мед­ленной инактивацией изониазида (медленных ацетиляторов) чаще наблюдается кумуляция этого препарата в организме и усиление выраженности его побочных эффектов. Имеются све­дения о полиморфизме ацетилирования и других лекарствен­ных средств (например, гидралазина, новокаинамида).

Псевдохолинэстераза плазмы крови. Этот фермент кодирует­ся четырьмя генами. Относительно редко (1 случай на 2500) отмечается атипичная форма псевдохолинэстеразы, что спо­собствует повышению активности и удлинению действия (от 6 минут до 2 часов или более) дИтилина (часто применяемый миорелаксант).

Возраст. Интенсивность метаболизма лекарств зависит от воз­раста. Так, например, у новорождённых, особенно недоношен­ных, элиминация лекарств существенно" замедлена, так как у них снижены активность микросомальных энзимов печени и почечная экскреция. Однако уже в течение первых четырех недель жизни наблюдается быстрое их развитие. В связи с тем, что имеются возрастные особенности действия лекарств в орга­низме, существуют различные способы расчета доз лекарствен­ных веществ для детей различного возраста (см. Британский национальный формуляр).

У людей пожилого возраста отмечается замедление метабо­лизма лекарственных веществ в печени и снижение экскретор-ной функции почек (что является более важным). К 65 годам интенсивность гломерулярной фильтрации уменьшается на 30%, а в каждый последующий год снижается еще на 1—2% (из-за уменьшения почечного кровотока и снижения числа клеток). Поэтому пациентам пожилого возраста необходимо снижать дозы лекарственных веществ, особенно средств центрального действия (например, опиоидов, бензодиазепинов, антидепрес-сантов), к действию которых они наиболее чувствительны (за счет возрастных изменений в головном мозге).

Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность

Метаболиты лекарственных веществ могут оказывать токси­ческое действие на различные органы, в том числе на печень. Так, например, парацетамол (широко используемый слабый анальгетик-антипиретик) обычно подвергается в печени глю-куронизации и сульфатации. Однако при использовании пре­парата в высоких дозах процессы его глюкуронизации и суль­фатации нарушаются, и он начинает конъюгировать с глюта-тионом. При истощении запасов глютатиона в организме мо­жет отмечаться опасная для жизни гепатотоксическая кумуля­ция препарата (см. главу 44).