37. Противомикробные средства,

нарушающие синтез нуклеиновых кислот:

сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазолы

Первыми эффективными средствами для лечения систем­ных инфекций были сульфаниламиды. Однако в настоящее время их значение для клиники снизилось, так как были полу­чены более эффективные и менее токсичные антимикробные средства. Вместе с тем многие микроорганизмы приобрели ус­тойчивость (резистентность) к сульфаниламидам. Препараты этой группы в основном применяют при инфекциях мочевы-водяших путей, вызванных чувствительными к сульфанилами­дам грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Известно большое количество препаратов из группы суль-фаниламидов (некоторые из них показаны в верхней части ри­сунка справа). Эти средства являются структурными аналога­ми парааминобензойной кислоты (в верхней части рисунка слева), которая необходима для синтеза бактериями фолиевой кислоты. Избирательность антимикробного действия сульфани-ламидов связана с тем, что микроорганизмы (в отличие от мле­копитающих) не обладают способностью использовать готовые фолаты, а должны синтезировать их сами. Сульфаниламиды, конкурентно ингибируя дигидроптероатсинтетазу, угнетают образование фолатов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое дей­ствие. Наиболее частыми побочными эффектами препаратов этой группы являются: кожные сыпи, образование кристаллов в почках и различные нарушения системы крови.

Триметоприм (в нижней части рисунка слева), также как и сульфаниламиды, влияет на обмен фолатов в микробной клет­ке, но он ингибируетдигидрофолатредуктазу, нарушая образо­вание тетрагидрофолиевой кислоты издигидрофолиевой. Три­метоприм оказывает избирательное антимикробное действие, так как его сродство к дигидрофолатредуктазе бактерий в 50 000 раз сильнее, чем к аналогичному ферменту человека. Три­метоприм широко используют при инфекциях мочевыводящих путей. Более выраженной антимикробной активностью обла­дает комбинированный препарат триметоприма с сульфаметок-сазолом (бисептол, бактрим, ко-тримоксазол), так как его ком­поненты усиливают действие друг друга (препарат показан в левой части рисунка). Ко-тримоксазол применяют в основном при инфекционных заболеваниях дыхательных путей.

Производные 4-хинолона (показаны в правой части рисунка) угнетают ДНК-гиразу (фермент, способствующий скручиванию бактериальной ДНК в спираль). Считается, что угнетение ДНК-гиразы приводит к раскручиванию бактериальной ДНК и в конечном итоге к гибели бактериальной клетки. Антибактери­альным средством широкого спектра действия является ципро-флоксацин (цифран, ципробай). Важными особенностями дей­ствия производных хинолона являются: хорошее проникнове­ние в различные ткани и клетки организма, эффективность при пероральном применении и относительно низкая токсичность.

5-нитроимидазолы. Метронидазол (в верхней части рисунка справа) обладает широким спектром антимикробного действия, препарат активен в отношении неспорообразующих анаэробов и некоторых патогенных простейших (см. главу 42). Метрони­дазол проникает внутрь микробных клеток, где в результате редукции нитрогрупп под действием редуктаз происходит об­разование активных метаболитов, ингибирующих синтез и/или нарушающих структуру ДНК микроорганизмов.

Избирательность действия химиотерапевтических средств. Ис­пользование химиотерапевтических средств с целью уничтоже­ния в организме человека различных бактерий, паразитов, ви­русов, а также опухолевых клеток называется «химиотерапи­ей». Химиотерапевтические средства должны оказывать изби­рательное действие на возбудителей заболевания и не влиять на организм человека. Многие антибактериальные средства обладают относительно низкой токсичностью, так как биохи­мические процессы в бактериальных клетках существенно от­личаются от процессов, протекающих в клетках организма че­ловека. С другой стороны, опухолевые клетки незначительно отличаются от нормальных клеток организма, поэтому проти­воопухолевые средства обладают слабой избирательностью дей­ствия на опухолевые клетки и, как правило, являются высоко токсичными препаратами (см. главу 43).

Бактериостатические средства задерживают рост и размно­жение бактерий, а бактерицидные — уничтожают микроорга­низмы. Характер действия антимикробных средств не имеет особого значения для клиники, так как в конечном итоге при их применении происходит элиминация бактерий из организ­ма пациентов. Однако при иммунодефицитах (например, при СПИДе), при применении глюкокортикоидов, иммунодепрес-сантов, противоопухолевых препаратов должны использовать­ся антимикробные средства только бактерицидного действия.

Резистентность микроорганизмов к противомикробным сред­ствам может быть первичной и вторичной (приобретённой). Первичная резистентность бактериальных штаммов отмечает­ся ещё до применения антибактериальных средств. Например, бактерии Pseudomonas aeruginosa всегда резистентны к флук-локсациллину. Наибольшее значение для клиники имеет вто­ричная резистентность микроорганизмов к антибиотикам, ко­торая возникает при проведении антимикробной терапии. Из­вестны следующие механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам:

1) выработка микроорганизмами ферментов, разрушающих ан­тибактериальные средства. Например, стафилококки продуци­руют р-лактамазы, инактивирующие многие препараты из груп­пы пенициллинов и цефалоспоринов;

2) уменьшение накопления антибактериальных средств в мик­робной клетке. Например, резистентность микроорганизмов к тетрациклинам развивается при уменьшении проницаемости клеточной стенки бактерий для этих препаратов или при уско­рении их выведения из бактериальной клетки;

3) нарушение процессов связывания антибактериальных средств с микробной клеткой. Так, например, аминогликозиды и эрит-ромицин нарушают синтез белка внутри микробных клеток, связываясь с рибосомами бактерий. При резистентности мик­роорганизмов к этим антибиотикам нарушается связь препара­тов с рибосомами, что приводит к снижению их антимикроб­ной активности;

4) формирование альтернативных путей метаболизма в мик­робных клетках. Например, резистентность микроорганизмов к сульфаниламидам и триметоприму формируется при выра­ботке ими измененных дигидроптероатсинтетазы и дигидро-фолатредуктазы, которые практически не чувствительны к дей­ствию этих средств.

Резистентность бактериальных популяций к антибиотикам может развиваться несколькими путями:

1) путём естественного отбора (селекции). В бактериальной популяции появляются отдельные микроорганизмы, которые приобретают резистентность к антибактериальным средствам. При проведении химиотерапии чувствительные к антимикроб­ным средствам микроорганизмы уничтожаются, а нечувстви­тельные (резистентные) напротив быстро размножаются;

2) путём передачи резистентности микроорганизмами. В мик­робных клетках имеются гены лекарственной устойчивости, ко­торые могут передаваться от одного микроорганизма к другому в составе плазмид. Плазмиды — это внехромосомные молекулы ДНК в цитоплазме микробных клеток, способные автономно реплицироваться. Плазмиды могут передаваться от одного мик­роорганизма к другому при конъюгации бактерий. Способнос­тью к конъюгации обладают многие грамотрицательные и грам-положительные бактерии. В процессе трансдукции участки ДНК плазмид передаются от одних микроорганизмов к другим мик­робам этого же вида. Этот способ передачи лекарственной ус­тойчивости является недостаточно эффективным, но он имеет клиническое значение в формировании антибиотикорезистен-тных штаммов стафилококков и стрептококков.

СуАьфсжиламиды

Сульфадимизин (сульфадимидин) и сульфазин (сульфадиазин) хорошо всасываются при пероральном применении. Эти пре­параты можно использовать при «банальных» инфекциях мо-чевыводящих путей, однако многие штаммы Escherichia coli яв­ляются резистентными к этим препаратам. В настоящее время известны более эффективные и менее токсичные антимикроб­ные средства.

Побочные эффекты. Наиболее частыми осложнениями при­менения сульфаниламидов являются аллергические реакции, в том числе кожные сыпи, иногда сопровождающиеся повыше­нием температуры тела. Редко отмечаются более серьёзные по­бочные эффекты — такие, как синдром Стивена—Джонса (одна из форм мультиформной эритемы, при которой отмечается вы­сокий уровень смертности пациентов). Плохо растворимые суль-фаниламиды (например, сульфазин) могут вызывать повреж­дение почечных канальцев, образуя кристаллы в кислой среде мочи (кристаллурия). Это осложнение можно предупредить путём ощелачивания мочи (назначая обильное щелочное пи­тьё). Кристаллурия не наблюдается при использовании хорошо растворимых сульфаниламидов (например, сульфаметоксазола). При применении сульфаниламидов могут развиваться наруше­ния системы крови — такие, как агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемии (гемолитическая анемия отмечается при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Триметоприм хорошо всасывается при пероральном приме­нении. Препарат эффективен при многих инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей. Иногда триметоприм исполь­зуют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, од­нако он практически не эффективен в отношении Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes. Наиболее часто используют комбинированный препарат триметоприма с сульфометоксазо-лом (ко-тримоксазол, бисептол, бактрим). Побочные эффекты ко-тримоксазола типичны для всей группы сульфаниламидов. Препарат широко применяют при пневмоцистной пневмонии, нокардиазе и токсоплазмозе.

Хинолоны

Налидиксовая кислота была первым производным 4-хиноло-на, обладающим антибактериальной активностью. Препарат ис­пользуют только при инфекциях мочевыводящих путей. Цип-рофлоксацин (цифран, ципробай) относится к группе фторхи-нолонов (содержит фтор в 6-м положении хинолонового коль­ца), препарат эффективен как против грамположительных, так и особенно против грамотрицательных бактерий, включая Escherichia со//, Pseudomonas aeruginosa, сальмонеллу и кампило-бактер. Резистентные к ципрофлоксацину формы микроорга­низмов встречаются довольно редко. Ципрофлоксацин хорошо всасывается при пероральном применении, его можно исполь­зовать также внутривенно. Выделяется в основном в неизмен­ном виде почками. Побочные эффекты отмечаются достаточно редко, они включают: тошноту, рвоту, кожные сыпи, головок­ружение и головную боль. Иногда могут наблюдаться судоро­ги, так как хинолоны являются антагонистами ГАМК. Норф-локсацин применяют при инфекциях мочевыводящих путей, так как он концентрируется в моче. Системной антибактериаль­ной активности препарат не имеет.

5-нитроимидазолы

Метронидазол хорошо всасывается при пероральном приме­нении, его также можно использовать внутривенно. Препарат активен против большинства анаэробов, включая бактериоды. Метронидазол является препаратом выбора при некоторых про-тозойных инфекциях (например, при амёбной дизентерии, лям-блиозе, трихомонозе; см. главу 42). Основными побочными эф­фектами препарата являются желудочно-кишечные расстрой­ства. Сходным, но более продолжительным действием обладает тинидазол (фасижин).